中藥治療化療所致周圍神經病變的效果

李元青，孫紅，薛冬，李占東，許軼琛，王薇，李萍萍

中藥治療化療所致周圍神經病變的效果

李元青，孫紅，薛冬，李占東，許軼琛，王薇，李萍萍

目的 觀察中藥減輕化療所致周圍神經病變及提高患者生活質量的療效。方法 2013年4月至2014年12月，56例患者盲法隨機均分為對照組和干預組，干預組采用黃芪桂枝五物湯合身痛逐瘀湯加減顆粒劑，對照組采用安慰顆粒劑，共治療1個月。治療前、治療后4周、治療后8周、治療后12周，采用數字分級量表(NRS)評定其主要癥狀嚴重程度，采用美國國立癌癥研究所常見不良反應事件術語評價標準(NCI-CTCAE)4.0版評估周圍神經毒性分級，采用歐洲癌癥研究與治療組織生活質量量表(EORTC QLQ-C30)評估生活質量。結果 治療后8周和12周，干預組NRS評分較對照組明顯改善(F＞9.518,p＜0.01)，NCI-CTCAE分級提高(Z＞3.887,p＜0.05)；治療后12周，EORTC QLQ-C30疲乏評分明顯下降(t=-2.971,p＜0.01)。結論 中藥能改善化療所致周圍神經病變的癥狀，降低神經毒性分級，對生活質量的改善可能有些幫助。

周圍神經病變；化學療法；中藥；黃芪桂枝五物湯；身痛逐瘀湯

化療所致外周神經病變(chemotherapy-induced peripheral neuropathy,CIPN)是化療藥物引起的最常見、具有潛在致殘性的不良反應之一，常見于紫杉類、長春堿類、鉑類及蛋白酶體抑制劑硼替佐米、沙利度胺等藥物，發病率取決于化療藥物的類型、劑量及治療時間[1]。臨床表現為肢體末端感覺減退、感覺異常或神經病理性疼痛，少數伴外周運動神經功能受損可也見肢體遠端無力，癥狀可能發生在化療過程中，也可在停止化療后數月加重[2]。

CIPN的發生可能導致化療減量、延遲甚至中止，而癥狀可能會持續很長時間[3]。這些癥狀與腫瘤患者發生疲勞不適、心理困擾及日常生活能力和生活滿意度密切相關，故會嚴重影響腫瘤患者的生活質量[4-6]。目前對CIPN沒有標準的預防和治療方案，雖然一些作用于中樞神經系統的藥物，如三環類抗抑郁藥阿米替林、文拉法辛、度洛西汀、奧卡西平，及抗驚厥藥加巴噴丁等，對改善疼痛等癥狀可能有一些治療效果，但這些藥物常有疲勞、困倦、口干、眩暈、惡心、便秘等不良反應，而且在大樣本隨機對照臨床研究中結果無法復制，沒有足夠證據證實這些藥物對CIPN的療效[7-8]。鈣鎂合劑、谷胱甘肽、神經妥樂平等防治CIPN的療效和安全性也有待進一步證實[9-10]。已有研究顯示，維生素類不能有效預防CIPN的發生，但可減輕感覺神經毒性癥狀[11-12]。

中藥治療已證實能夠改善糖尿病相關神經病變患者的癥狀，其多靶點切入的特點在理論上可彌補西醫治療上的困境，也有不少的研究顯示在CIPN的防治中有一定療效。本研究評價加味黃芪桂枝五物湯顆粒劑對CIPN的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究方案通過倫理審察后，收集2013年4月至2014年12月在北京腫瘤醫院門診和住院的惡性腫瘤患者，化療后出現與之相關的周圍神經病變臨床癥狀，符合納入標準的CIPN患者為研究對象。

目前CIPN尚無明確診斷標準，依據美國國立癌癥研究所常見不良反應評價標準(National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Event,NCI-CTCAE)4.0版，出現與化療相關的手足麻木、刺痛、燒灼感、感覺過敏，或四肢無力等感覺和運動功能異常，排除其他導致周圍神經病變的疾病或干擾因素，即可確定CIPN診斷。

納入標準：①病理學證據證實為惡性腫瘤并經化療后出現周圍神經病變；②年齡18～75歲，語言表達及認知能力正常；③周圍神經病變相關癥狀數字分級量表(Numerical Rating Scale,NRS)評分≥4分；④重要臟器功能正常，東部腫瘤協作組體能狀況評分體力狀況(Eastern Cooperative Oncology Group performance status,ECOG PS)評分 0～2分；⑤預計生存期≥3個月；⑥自愿簽署知情同意書。

排除標準：①原有神經系統疾病；②正在接受其他可能引起神經系統癥狀的藥物治療；③有腦轉移或脊髓壓迫所致肢體癥狀；④有其他病因導致的周圍神經病變，如代謝性疾病、長期酗酒等；⑤認知能力喪失或精神異常的精神病患者；⑥接受任何可疑有效的藥物，如三環類抗抑郁藥或抗驚厥藥治療。

1.2 方法

1.2.1 樣本量計算

根據兩樣本均數比較所需樣本量的估計公式，參照文獻及預實驗結果，取抽樣誤差δ=0.9，標準差σ=0.7，Ⅰ類錯誤顯著性水平α=0.05，Ⅱ類錯誤顯著性水平β=0.10，并允許10%的脫落率，代入公式

計算所得最小樣本量為56～60例。

1.2.2 試驗分組

符合納入標準的病例按化療方案及療程隨機分為干預組和對照組，其中，引起CIPN的化療藥物包括長春堿類、紫衫類和鉑類。入組編號表的保留、中藥及安慰劑的發放由不參與臨床試驗的第三方完成，研究者和受試者均不知曉入組情況。

充分告知患者本研究的可能受益及不良反應，患者簽署知情同意書。

1.2.3 試驗方法

試驗藥物均制備顆粒劑型。干預組予加味黃芪桂枝五物湯顆粒劑，由黃芪桂枝五物湯合身痛逐瘀湯加減而成(黃芪、桂枝、白芍、生姜、紅花等)；對照組按中藥顆粒的性味以苦味劑及糊精成分配制，制成顆粒劑。兩組顆粒劑外包裝相同，每個包裝含藥物10 g。所有顆粒劑均委托北京康仁堂藥業有限公司制備。每次10 g，每天2次，共1個月，隨訪2個月。

分別在治療前、治療后4周、治療后8周、治療后12周，在就診時或通過電話進行訪視。每次訪視時進行相關檢查、采集病例資料、填寫量表。記錄每次隨訪情況，脫落病例剔除，失訪及退出研究的病例進行意向性分析。

1.3 觀察指標

1.3.1 神經毒性分級

采用NCI-CTCAE 4.0版關于CIPN一般毒性評定標準量表，將周圍神經障礙分為5級。

1.3.2 NRS

采用數字0～10評估癥狀嚴重程度，其中0代表沒有癥狀，10代表可以想象最嚴重癥狀。

1.3.3 歐洲癌癥研究與治療組織生活質量量表(European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-30,EORTC QLQ-C30)

該量表由患者自評。共30個項目，包括5個功能量表領域，3個癥狀量表和6個癥狀單項領域，以及1個總體健康狀況領域，分析時每個領域作為一個獨立變量。為了使得各領域評分能互相比較，采用極差化方法將粗分轉化為0～100的標準化得分。

1.4 統計學分析

采用SPSS 19.0統計軟件建立數據庫及統計分析。計量資料采用獨立樣本t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，重復測量設計采用方差分析，等級資料采用秩和檢驗。顯著性水平α=0.05。

2 結果

2.1 病例特征

共入組56例，28例入干預組，28例對照組。兩組一般資料無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。所有病例完成試驗，無脫落和失訪。

2.2 NRS

入組患者CIPN相關癥狀以麻木最常見(56/56)，其次為疼痛(13/56)和/或針刺感(13/56)，部分患者伴遠端肢體無力(12/56)和肢末冰涼感(9/56)。以肢體麻木癥狀為基礎進行NRS評估。

Box協方差矩陣齊性檢驗P=0.082，符合重復測量方差分析條件。分析顯示，時間效應顯著(F=46.271,p＜0.001)，時間與干預之間存在交互效應(F=25.695,p＜0.001)。進一步行主效應單變量方差分析，治療前和治療后4周，兩組NRS評分無顯著性差異(P＞0.05)；治療后8周和12周，兩組間有非常顯著性差異(p＜0.01)。見表2。

2.3 NCI-CTCAE

治療前和治療后4周，兩組間的NCI-CTCAE分級無顯著性差異(P＞0.05)；治療后8周和12周，兩組間有顯著性差異(p＜0.05)。見表3。

表1 兩組一般資料比較(n)

表2 兩組治療前后NRS評分比較

表3 兩組治療前后NCI-CTCAE分級比較(n)

2.4 EORTC QLQ-C30

治療12周后，除角色功能外，干預組各項功能評分均有高于對照組的趨勢，但無顯著性差異(P＞0.05)。干預組各癥狀評分均有低于對照組的趨勢，但只有疲乏有非常顯著性差異(p＜0.01)。總健康狀況評分兩組間無顯著性差異(P＞0.05)。見表4。

表4 治療后12周兩組EORTC QLQ-C30評分比較

2.5 不良反應

本研究所有病例未出現任何不良反應。

3 討論

由于多種機制參與CIPN的發生，防治CIPN的多項臨床研究多未取得理想結果[13]。中藥治療是臨床常用治療手段，對周圍神經損傷有一定療效，這可能與其神經保護和神經再生等多種途徑發揮作用有關[14]。

根據CIPN的臨床特點，本病的基本病機為化療藥毒侵襲，經絡氣血不通，傷及人體陽氣，痰凝血瘀，氣血不能達于四末，宗筋失養。早期四肢麻木、感覺異常、感覺減退，甚則疼痛，可歸于痹癥、不仁；后期肢體運動障礙及肌肉萎縮，屬于痿癥。以通陽行痹、活血通絡、補益氣血、化痰祛濕為治則。目前治療本病的主要中醫治法包括益氣、溫陽、活血、通絡中藥和針刺治療等，臨床多選用當歸四逆湯、黃芪桂枝五物湯、補陽還五湯等加減。國內外對針灸治療的系統研究顯示[15]，針灸治療對CIPN的癥狀有改善作用。

目前中藥治療CIPN的研究包括單味中藥、中藥提取物以及中藥復方。一些單味中藥，如菖蒲根莖、鼠尾草提取物，可以減輕CIPN的某些癥狀[16-17]。許多中藥復方治療多采用外治法，但系統研究數據少，采用的評價方法不夠科學[18-19]。

補陽還五湯口服并聯合彌可保加中藥熏蒸，對防治奧沙利鉑的外周神經毒性有一定療效[20-21]；該方聯合針刺治療也可以改善癥狀[22]。動物實驗和臨床研究顯示[23-25]，牛車地黃丸能防治奧沙利鉑或紫杉醇引起的周圍神經病變，并且對化療的反應率沒有不良影響。非對照研究顯示，桂枝加術附湯顆粒劑用于轉移性結直腸癌患者CIPN有效率45.5%[26]。當歸四逆湯、溫經湯也顯示了一定療效[27-28]。

本科以“中醫腫瘤癥狀控制”學術思想為指導，總結臨床經驗，以黃芪桂枝五物湯和身痛逐瘀湯為基礎加味治療CIPN。黃芪桂枝五物湯始載于張仲景《金匱要略》[29]，主治“陰陽俱微，寸口關上微，尺中小緊，外癥身體不仁”之血痹癥。其主癥“不仁”與CIPN主要癥狀麻木相合。目前已有一些臨床研究以該方加減或聯合針灸防治CIPN，能在一定程度上降低化療藥的神經毒性反應[30-31]。身痛逐瘀湯出自王清任《醫林改錯》[32]，能活血祛瘀、理氣行滯、通絡止痛。研究表明，該方能改善神經病理性疼痛[33]，可減輕CIPN所致疼痛及針刺感。

本研究顯示，大多數CIPN患者的癥狀表現為麻木及感覺異常，其他癥狀包括疼痛、針刺感、四肢遠端發冷及乏力等。加味黃芪桂枝五物湯治療后8周以上，能改善患者的主要癥狀及神經毒性，并有可能提高患者生活質量。

本組患者干預后疲勞癥狀明顯改善，其他癥狀雖也有所改善，但與對照組無顯著性差異。這可能是由于樣本量不足、納入了不同類型癌癥患者、不同化療藥物導致CIPN機理可能存在差異、EORTC QLQ-C30對于評估CIPN患者的生活質量可能不夠敏感，如改用其他輔助量表，如EORTC QLQ-CIPN20可能更有特異性。

總之，本研究表明，中藥加味黃芪桂枝五物湯可以改善CIPN患者的臨床癥狀，尤其是感覺癥狀，在停藥后仍能維持較長時間，且呈持續改善趨勢。目前研究結果尚不能證實中藥治療能夠改善CIPN患者的生活質量，但對某些癥狀有明顯的改善作用。此外，中藥治療安全，沒有發現任何不良反應。

進一步研究需要擴大樣本量，嚴格選擇單病種及化療藥物，并選擇更有特異性的量表來驗證。

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Effects of Chinese Medicine on Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy:A Randomized,Double-blind,Placebo-controlled Clinical Trial

LI Yuan-qing,SUN Hong,XUE Dong,LI Zhan-dong,XU Yi-chen,WANG Wei,LI Ping-ping
Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research(Ministry of Education),Department of Integration of Traditional Chinese Medicine and Western Medicineamp;Geriatric Oncology,Peking University Cancer Hospitalamp;Institute,Beijing 100142,China

LI Ping-ping.E-mail:lppma123@sina.com

Objective To investigate the efficacy of a Chinese Medicine formula on chemotherapy-induced peripheral neuropathy(CIPN).Methods From April,2013 to December,2014,56 patients were randomized blindly to receive granulas of Chinese Medicine of modified Huangqi-Guizhi Wuwu and Shentong-Zhuyu(treatment group,n=28)or placebo(control group,n=28),for a month.They were assessed with Number Rating Scale(NRS)of symptoms of CIPN,National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events(NCI-CTCAE)version 4.0,and European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-30(EORTC QLQ-C30)before,and four weeks,eight weeks and twelve weeks after treatment.Results The score of NRS(F＞9.518,p＜0.01)and grade of NCI-CTCAE(Z＞3.887,p＜0.05)improved in the treatment group compared with those in the control group eight weeks and twelve weeks after treatment.The scores of EORTC QLQ-C30 also improved twelve weeks after treatment,but only significantly in the symptom of fatigue(t=-2.971,p＜0.01).Conclusion The Chinese Medicine can release the symptoms of CIPN,decrease the grade of neurotoxicity,and may improve the quality of life somewhat.

peripheral neuropathy;chemotherapy;Chinese Medicine;Huangqi-Guizhi-Wuwu Decoction;Shentong-Zhuyu Decoction

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.11.017

R730.6

A

1006-9771(2017)11-1321-05

[本文著錄格式] 李元青，孫紅，薛冬，等.中藥治療化療所致周圍神經病變的效果[J].中國康復理論與實踐,2017,23(11):1321-1325.

CITED AS:Li YQ,Sun H,Xue D,et al.Effects of Chinese Medicine on chemotherapy-induced peripheral neuropathy:a randomized,double-blind,placebo-controlled clinical trial[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(11):1321-1325.

北京市中醫藥科技項目(No.JJ2012-27)。

北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京市100142。作者簡介：李元青(1975-)，女，漢族，青海西寧市人，博士，主治醫師，主要研究方向：老年腫瘤及腫瘤治療相關不良反應的中西醫結合治療。通訊作者：李萍萍(1951-)，女，漢族，碩士，教授，主任醫師，博士生研究生導師，主要研究方向：惡性腫瘤中西醫結合治療及腫瘤癥狀控制。E-mail:lppma123@sina.com。

2017-03-12

2017-08-14)