CYP2C9和VKORC1基因多態性對華法林穩態治療劑量及個體化抗凝療效的影響

寇惠娟,鄧 捷,朱參戰,李永勤,馬 瑞,張 巖,張春艷,鄭強蓀

(西安交通大學第二附屬醫院心內科,西安 710004；*通訊作者,E-mail:zhengqs@mail.xjtu.edu.cn)

CYP2C9和VKORC1基因多態性對華法林穩態治療劑量及個體化抗凝療效的影響

寇惠娟,鄧 捷,朱參戰,李永勤,馬 瑞,張 巖,張春艷,鄭強蓀*

(西安交通大學第二附屬醫院心內科,西安 710004；*通訊作者,E-mail:zhengqs@mail.xjtu.edu.cn)

目的 探討非瓣膜病房顫患者華法林CYP2C9和VKORC1基因多態性對藥物穩態治療劑量及個體化抗凝療效的影響。 方法 收集2015-06～2017-03在西安交通大學第二附屬醫院心內科門診及住院的非瓣膜病房顫患者,應用CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評分系統進行評估。將接受口服抗凝治療患者分為傳統對照組(從小劑量1.5-3.0 mg/d開始的傳統給藥方案)和個體化治療組(采用國際權威推薦的華法林個體化劑量預測模型計算華法林初始抗凝治療劑量),進行華法林CYP2C9和VKORC1基因多態性檢測,監測國際標準化比值(INR),計算服藥后INR達標時間,觀察華法林穩態治療劑量與初始推薦治療劑量的相關性,以及藥物相關不良事件發生。 結果 共納入非瓣膜病房顫患者678例,134例患者接受口服華法林抗凝藥物治療方案,約占19.8%。傳統對照組(n=65)和個體化治療組(n=69)患者在年齡(P=0.016)、華法林初始推薦治療劑量(P<0.001)和達標時間(P<0.001)方面差異具有統計學意義,隨訪期間均未觀察到藥物相關不良事件的發生。CYP2C9*2(R144C,C>T)野生CC型,雜合突變CT型和純合突變TT型分別為100%,0%和0%;CYP2C9*3(I359L,A>C)野生AA型,雜合突變AC型和純合突變CC型分別為95.7%,4.3%和0%;VKORC1(1639,G>A)野生GG型,雜合突變GA型和純合突變AA型分別為0%,17.4%和82.6%。計算的華法林推薦治療劑量CYP2C9*2 CC型為(3.24±0.91)mg/d,CYP2C9*3 AA型和AC型分別為(3.31±0.90)mg/d和(2.24±0.16)mg/d,VKORC1 GA型和AA型分別為(3.81±1.34)mg/d和(3.10±0.75)mg/d。線性相關分析顯示華法林穩態治療劑量與年齡呈顯著負相關(r=-0.589,P<0.001),與身高(r=0.384,P=0.033)和基于公式計算的華法林初始推薦治療劑量(r=0.935,P<0.001)呈顯著正相關。多元線性回歸分析結果顯示，年齡、CYP2C9*3和VKORC1是華法林推薦治療劑量的獨立影響因素。兩組患者均未觀察到藥物相關血栓栓塞及出血事件的發生。 結論 在非瓣膜病房顫患者中進行華法林CYP2C9和VKORC1基因多態性的檢測,能夠縮短達標時間、指導確定藥物抗凝治療劑量,有助于更好地指導華法林藥物個體化抗凝治療策略。

華法林; 房顫; CYP2C9基因型; VKORC1基因型; 抗凝治療

華法林是常用的口服抗凝藥物,多用于房顫、肺栓塞及血栓栓塞性等疾病的抗凝治療,國際標準化比值(international standard ratio,INR)是監測其抗凝療效的指標。目前,INR值控制在2.0-3.0得到了國外指南推薦和國內專家的認可[1-4]。華法林因其治療窗狹窄、個體差異大、需頻繁抽血檢測INR、易受遺傳及環境因素(如:年齡、身高、體重、藥物等)的影響,導致患者依從性差,限制了其在臨床的應用。近年來隨著藥物基因組學的深入研究和發展,華法林藥代動力學和藥效學通路上的某些基因的遺傳變異可能是造成個體間華法林劑量差異的主要原因之一。CYP2C9和VKORC1是與華法林作用代謝靶點密切相關的基因,CYP2C9*2(R144C,C>T)存在野生CC型、雜合突變CT和純合突變TT型,CYP2C9*3(I359L,A>C)存在野生AA型、雜合突變AC和純合突變CC型,VKORC1(1639,G>A)存在野生GG型、雜合突變GA型和純合突變AA型。既往有研究表明CYP2C9*2、CYP2C9*3、VKORC1基因的多態性會對華法林的個體化藥物治療產生重要影響[5-14]。既往有研究[8,14]采用國際權威推薦的華法林個體化劑量預測模型,納入患者的年齡、性別、身高、體重、基線INR、合并用藥、CYP2C9*2、CYP2C9*3、VKORC1基因的多態性等因素預測華法林初始抗凝治療劑量,不僅能夠促進患者獲得滿意療效,而且可以減少藥物不良反應的發生。本研究旨在探討非瓣膜病房顫患者華法林CYP2C9和VKORC1基因的多態性,觀察患者的臨床特征和藥物基因多態性對華法林抗凝治療劑量及個體化抗凝療效的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2015-06～2017-03在西安交通大學第二附屬醫院心內科門診及住院的非瓣膜病房顫患者678例,其中口服華法林(華法林鈉片,芬蘭奧立安公司,規格:3 mg/片)接受抗凝治療患者134例。入選標準:年齡18歲以上,漢族人(相互間無血緣關系及異族通婚史)、INR值控制在2.0-3.0之間。剔除標準:肝、腎及甲狀腺功能異常;惡性腫瘤;血液系統疾病;服用利福平及巴比妥等影響華法林藥動學效果的藥物;服用阿司匹林、氯吡格雷、肝素及維生素K等影響INR的藥物;服用新型口服抗凝藥物治療,如達比加群酯等。

1.2 研究方法

入組非瓣膜病房顫患者,采集其基線的一般臨床資料,包括年齡、身高、體重、服藥史等,并留取血樣送檢獲得血常規、肝腎功能、凝血功能(包括INR值等)等結果,以上患者血樣檢測工作由西安交通大學第二附屬醫院檢驗科專業人員負責;應用CHA2DS2-VASc評分系統評估房顫患者卒中的風險,從主要危險因素(既往曾發生腦卒中、短暫性腦缺血、血栓史及年齡>75歲,均為2分)和次要危險因素(高血壓、糖尿病、心力衰竭、女性、年齡65-74歲及血管疾病,均為1分)進行綜合評分;應用HAS-BLED評分系統進行出血風險評估,從高血壓、腦卒中、肝功能不全、腎功能不全、出血病史或傾向、異常INR、年齡≥65歲、藥物和飲酒進行綜合評分,每項均為1分。如無禁忌,CHA2DS2-VASc≥2、HAS-BLED<3的非瓣膜病房顫患者均應接受長期的口服抗凝藥物治療(見圖1)。

圖1 本臨床研究技術路線圖Figure 1 Flow chart of the clinical trial

1.3 觀察指標及判定標準

接受口服抗凝治療患者分為兩組,即傳統對照組和個體化治療組,監測INR值,計算服用華法林后INR達標(2.0-3.0)所需的時間,INR達標時華法林穩態抗凝治療劑量與基因檢測推薦初始治療劑量的相關性,以及藥物相關不良事件發生情況。傳統對照組:按照傳統給藥方案從小劑量開始(1.5-3.0 mg/d)開始華法林抗凝治療;個體化治療組:基于檢測華法林的CYP2C9和VKORC1基因型,根據華法林藥物基因組學公式模型計算華法林初始推薦抗凝治療劑量。

1.4 華法林基因型檢測及抗凝劑量的預測

晨起采集受試者的靜脈血(EDTA抗凝血)3 ml,血樣標本送西安交通大學第二附屬醫院臨床藥學室,應用焦磷酸測序方法檢測CYP2C9及VKORC1基因型,采用國際推薦的權威華法林藥物基因組學的模型公式(www.warfarindosing.org)計算預測華法林的初始抗凝治療劑量。

1.5 統計學分析

采用SPSS13.0軟件進行統計分析。計數資料以頻數(%)表示,組間比較采用χ2檢驗;計量資料正態分布數據用均數±標準差表示,非正態分布數據用中位數(P25，P75)表示。數據呈正態分布且方差齊時,采用獨立樣本t檢驗或方差分析,否則采用非參數Wilcoxon秩和檢驗。多因素采用Spearman相關和線性回歸分析。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料

本研究觀察非瓣膜病房顫患者678例,分別進行CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評分系統的評估。其中134例患者,CHA2DS2-VASc評分4(3,5)分,HAS-BLED評分1(1,2)分,接受口服華法林抗凝藥物治療方案;544例患者,CHA2DS2-VASc評分4(3,6)分,HAS-BLED評分2(1,2)分,未接受口服抗凝藥物治療方案。其中,接受口服抗凝藥物治療方案組患者的平均年齡(67歲vs71歲,P=0.002)和HAS-BLED評分(1分vs2分,P=0.007)均顯著低于未接受口服抗凝藥物治療方案組,兩者在身高、體重和CHA2DS2-VASc評分方面差異未見有統計學意義(P>0.05,見表1)。

表1接受和未接受口服抗凝藥物治療患者一般資料比較

Table1Comparisonofdemographiccharacteristicsbetweenoralanticoagulanttherapygroupandnon-treatmentgroup

組別n年齡(歲)身高(cm)體重(kg)CHA2DS2?VASc評分(分)HAS?BLED評分(分)接受口服抗凝藥物治療組13467±121676±105731±844(3，5)1(1，2)未接受口服抗凝藥物治療組54471±101692±97 728±934(3，6)2(1，2) χ2/t-2828 072510131．719-3285 P 0002 053606820630 0007

2.2 個體化治療組和傳統對照組療效及安全性評估

接受口服抗凝藥物治療的患者共134例,分為個體化治療組(n=69)和傳統對照組(n=65),前者的平均年齡小于后者(62歲vs71歲,P=0.016)。個體化治療組華法林初始治療劑量顯著高于傳統治療組(3.24 mg/dvs1.63 mg/d,P<0.001),而達標時間明顯短于傳統對照組(5.39 dvs8.03 d,P<0.001),在身高、體重和華法林穩態治療劑量方面差異未見有統計學意義(P>0.05,見表2);兩組患者在口服華法林抗凝治療初始至INR達標隨訪期間,均未觀察到藥物相關血栓栓塞及出血事件的發生。

表2個體化治療和傳統對照組療效及安全性評估

Table2Efficacyandsafetyevaluationbetweenindividualgroupandconventionalgroup

組別n男性[例(%)]年齡(歲)身高(cm)體重(kg)華法林初始推薦治療劑量(mg/d)華法林穩態治療劑量(mg/d)達標時間(d)不良事件(例) 個體化治療組6946(667)62±141691±85711±94 324±091313±068539±2580 傳統治療組6538(585)71±9 1674±97698±102163±036301±038803±2420 χ2/t0963-293909520780101490909-4432 P0326 000402860573<0001 0367<0001

2.3 個體化治療組基因型及等位基因頻率與華法林推薦治療劑量的關系

個體化治療組患者69例,分別進行華法林相關CYP2C9*2、CYP2C9*3和VKORC1基因型檢測,并根據華法林藥物基因組學公式模型計算華法林初始推薦抗凝治療劑量。CYP2C9*2(R144C,C>T)野生CC型69例,占100%,計算的華法林推薦治療劑量為(3.24±0.91)mg/d,雜合突變CT和純合突變TT型各為0例;CYP2C9*3(I359L,A>C),野生AA型66例,占95.7%,計算的華法林推薦治療劑量為(3.31±0.90)mg/d,雜合突變AC型3例,占4.3%,計算的華法林推薦治療劑量為(2.24±0.16)mg/d,純合突變CC型0例,占0%;VKORC1(1639,G>A),野生GG型0例,占0%,雜合突變GA型12例,占17.4%,計算的華法林推薦治療劑量為(3.81±1.34)mg/d,純合突變AA型57例,占82.6%,計算的華法林推薦治療劑量為(3.10±0.75)mg/d,見表3。

表3華法林基因型、等位基因頻率及推薦個體化治療劑量比較

Table3Genotyping,allelefrequenciesandindividualizedrecommendedtreatmentdoseofwarfarin

基因基因型n頻率(%)華法林推薦治療劑量(mg/d)CYP2C9?2(R144C，C>T)CC69100324±091CT00-TT00-CYP2C9?3(I359L，A>C)AA66957331±090AC343224±016CC00-VKORC1(1639，G>A)GG00-GA12174381±134AA57826310±075

2.4 多因素相關與線性回歸分析

華法林穩態治療劑量與年齡呈顯著負相關(r=-0.589,P<0.001),與身高(r=0.384,P=0.033)和基于公式計算的華法林初始推薦治療劑量(r=0.935,P<0.001)呈顯著正相關。以華法林穩態治療劑量為因變量,以年齡、身高、體重、CYP2C9*2、CYP2C9*3和VKORC1基因型為自變量,進行多元線性回歸分析,結果顯示年齡、CYP2C9*3和VKORC1是華法林推薦治療劑量的獨立影響因素(見表4)。

表4多元線性回歸分析

Table4Multivariatelinearregressionanalysis

變量偏回歸系數標準誤標準化回歸系數TP常數項46340355133190000年齡-00320004-0673-82310000CYP2C9?300180003058159980000VKORC1-00160003-0574-59640000

3 討論

合理有效的抗凝治療可以預防房顫患者血栓栓塞事件的發生,監測INR值控制在2.0-3.0得到了國外指南推薦和國內專家的認可[1-4]。CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評分體系是近年來國內外指南推薦的臨床最廣泛應用的評估工具,如無禁忌,CHA2DS2-VASc≥2、HAS-BLED<3的房顫患者均應接受長期的口服抗凝藥物治療。

華法林是最早應用于房顫抗凝治療的藥物,可以降低房顫患者腦卒中發病風險。但華法林的療效容易受食物、藥物、環境、遺傳等因素的影響,且該藥半衰期長,治療窗窄,需頻繁監測患者INR值,謹慎控制劑量,否則會增加血栓栓塞及出血風險,從而導致患者依從性差,藥物劑量掌握困難,臨床應用受限制。有研究顯示歐美等發達國家接受有效抗凝治療的房顫患者不足50%,而我們國家則更低為10%-20%左右[4,6]。基于我們課題組的數據分析,我們醫院心內科接受有效口服藥物抗凝治療的房顫患者約為19.8%,與國內情況相當。

近些年,發現華法林代謝相關基因的多態性對其臨床藥代和藥效學的個體差異會產生影響[6,15],研究遺傳藥物基因組學在華法林藥物的合理使用和個體化用藥上具有重要意義。華法林藥物相關基因主要可以分為兩類,一類是與華法林作用代謝和作用靶點相關的基因,如CYP2C9和VKORC1等[7];另一類是與體內維生素K1代謝循環相關的基因,如GGCX、CYP4F2、EPHX1、APOE等[16]。其中,最重要的是CYP2C9基因*2、*3等位基因型和VKORC1基因1639,G>A基因型。

目前臨床使用的華法林是由S-對映體和R-對映體組成的外消旋體化合物,而前者的抗凝活性是后者的2-5倍,S-對映體也主要由CYP2C9代謝。CYP2C9是編碼細胞色素P450酶2C9的基因,其基因多態性的分布存在種族差異。Miao等[5]對178例中國漢族人群的研究中發現CYP2C9等位基因*1、*2和*3頻率分布為95.5%，0%和4.5%。陳曉英等[8]觀察了湖北地區435例行心臟機械瓣膜置換術的患者,CYP2C9基因型檢測顯示402例為*1/*1型、30例為*1/*3型、3例*3/*3型,以等位基因A為主其基因型頻率分別為92.41%，6.90%，0.69%。薛乾等[11]報道將226例服用華法林的患者按CYP2C9(1061,A>C)基因型進行分組,觀察華法林劑量的差異,結果發現AA型患者華法林維持量高于AC型患者(P<0.05)。Mazzaccara等[17]研究了266例意大利患者,發現基因型為CYP2C9*1/*3、*2/*3和*3/*3患者所需華法林的劑量小于其野生型等位基因,每周劑量分別為(22.03±8.80)mg、(13.4±10.10)mg、(9.74±3.25)mg和(32.11±13.98)mg。本研究中CYP2C9*2(R144C,C>T)野生CC型69例,占100%,雜合突變CT和純合突變TT均為0%;CYP2C9*3(I359L,A>C)野生AA型66例,占95.7%,雜合突變AC型3例,占4.3%,純合突變CC,占0%。計算的華法林推薦治療劑量CYP2C9*2野生CC型為(3.24±0.91)mg/d;CYP2C9*3野生AA型(3.31±0.90)mg/d和雜合突變AC型(2.24±0.16)mg/d,與既往研究結果相似。

VKORC1是維生素K代謝循環中的限速酶,其基因的多態性與華法林臨床應用劑量個體化有關。蔣年新等[18]對102例中國漢族人群的研究中發現VKORC1 1639攜帶AA型的患者較之于GG型可以更快捷進入治療窗(INR≥2)以及更低的華法林穩定劑量,差異均具有統計學意義(P<0.01)。Mazzaccara等[17]研究發現,VKORC1-1639G>A所需華法林的劑量低于野生型。李勝軍等[10]通過基因檢測發現,當VKORC1-1639位G基因突變后,其轉錄活性下降,抵抗華法林的能力降低,從而影響華法林的藥效;VKORC1-1639的變異型(GA型和AA型)與野生純合型(GG型)比較,所需華法林的劑量顯著減少。都麗萍等[9]研究發現VKORC1-1639 AA型患者所需華法林平均劑量顯著低于GA+GG型患者(2.61 mg/d比4.44 mg/d,P<0.005),降低幅度高達41.2%,VKORC1基因型解釋了約39.4%的華法林劑量個體差異。本研究觀察69例患者,VKORC1(1639,G>A),野生GG型0例,占0%;雜合突變GA型12例,占17.4%,計算的華法林推薦治療劑量為(3.81±1.34)mg/d;純合突變AA型57例,占82.6%,計算的華法林推薦治療劑量為(3.10±0.75)mg/d。組間差異均未見統計學意義(P>0.05),與既往研究結果相似。

本研究采用的華法林預測模型中納入了遺傳因素以及相關的臨床因素,其中包含患者年齡、身高、體重、基線INR、CYP2C9*2、CYP2C9*3和VKORC1基因型以及合并用藥情況等。隨訪觀察研究發現利用藥物基因組學信息和臨床環境相關因素建立的華法林劑量運算預測模型,能夠準確地估算華法林的初始推薦抗凝治療劑量,其與穩態抗凝治療劑量呈顯著正相關(r=0.935,P<0.001)。而且藥物基因多態性的檢測可以降低治療引導階段華法林過量的風險,縮短華法林達到穩定治療的時間[(5.39±2.58)dvs(8.03±2.42)d,P<0.001],從而避免或減少臨床不良事件的發生。影響華法林劑量的因素主要有遺傳因素以及年齡、身高、體重、藥物等環境因素。本研究中對患者的年齡、身高、體重、華法林初始推薦治療劑量與華法林穩態治療劑量分別行相關分析,結果顯示華法林穩態治療劑量與年齡呈顯著負相關,與身高和基于公式計算的華法林初始推薦治療劑量呈顯著正相關;行多元線性回歸分析顯示結果顯示年齡、CYP2C9*3和VKORC1是華法林推薦治療劑量的獨立影響因素。

綜上所述,進行華法林CYP2C9*2、CYP2C9*3和VKORC1基因多態性的檢測,能夠準確預測華法林初始抗凝治療劑量,避免和減少藥物相關不良事件的發生,有助于更好地指導臨床口服抗凝藥物的治療策略。但是,本研究也存在不足之處,擴大樣本量、延長隨訪地時間、更多華法林藥物相關的基因型檢測以及多中心前瞻性研究的應用,能夠為華法林個體化的抗凝治療提供更重要的依據。

[1] Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY,etal. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC)[J]. Eur Heart J,2010, 31 (19):2369-2429.

[2] Gao Q, Fu X, Wei JW,etal. Use of oral anticoagulation among stroke patients with atrial fibrillation in China: the ChinaQUEST(Quality evaluation of stroke care and treatment) registry study[J]. Int J Stroke,2013, 8 (3):150-154.

[3] January CT, Wann LS, Alpert JS,etal. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines and the Heart Rhythm Society[J]. Circulation,2014, 130 (23):e199-267.

[4] Sanoski CA. Current approaches to anticoagulation for reducing risk of atrial fibrillation-related stroke[J]. J Pharm Pract,2013, 26 (3):204-213.

[5] Miao L, Yang J, Huang C,etal. Contribution of age, body weight, and CYP2C9 and VKORC1 genotype to the anticoagulant response to warfarin: proposal for a new dosing regimen in Chinese patients[J]. Eur J Clin Pharmacol,2007, 63 (12):1135-1141.

[6] Johnson JA, Gong L, Whirl-Carrillo M,etal. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for CYP2C9 and VKORC1 genotypes and warfarin dosing[J]. Clin Pharmacol Ther,2011, 90 (4):625-629.

[7] Huang SW, Chen HS, Wang XQ,etal. Validation of VKORC1 and CYP2C9 genotypes on interindividual warfarin maintenance dose: a prospective study in Chinese patients[J]. Pharmacogenet Genomics,2009, 19 (3):226-234.

[8] 陳曉英,彭齊,胡大清,等.CYP2C9及VKORC1基因多態性對華法林穩態劑量和模型預測劑量的相關性研究[J].華中科技大學學報(醫學版),2015,44(1):92-95.

[9] 都麗萍,梅丹,劉昌偉,等.CYP2C9及VKORC1基因多態性對華法林劑量和抗凝效果的影響[J].中國藥學雜志,2010,45(21):1628-1633.

[10] 李勝軍,盛紅專.CYP2C9和VKORC1基因多態性與華法林抗凝劑量的研究[J].天津醫藥,2010,38(8):670-673.

[11] 薛乾,李偉,張宇峰,等.CYP2C9和VKORC1基因多態性對華法林抗凝強度的影響[J].第二軍醫大學學報,2016,37(5):640-644.

[12] 劉俊,徐航,葛衛紅,等.華法林基于藥物基因組學個體化給藥方案的評價[J].中國醫院藥學雜志,2013,33(22):1857-1862.

[13] 劉佳,朱華,陸強,等.基因多態性對華法林穩態劑量和模型預測劑量的相關性研究[J].中國醫院藥學雜志,2017,37(11):1078-1081.

[14] 鄒朗,趙莉.基因檢測預測華法林給藥劑量準確性的研究[J].中國醫院藥學雜志,2017,37(9):851-854+873.

[15] 馮頻頻,彭文星,石秀錦,等.基因多態性對華法林劑量影響的研究進展[J].中國藥房,2017,28(11):1581-1584.

[16] McDonald MG, Rieder MJ, Nakano M,etal. CYP4F2 is a vitamin K1 oxidase: An explanation for altered warfarin dose in carriers of the V433M variant[J]. Mol Pharmacol,2009, 75 (6):1337-1346.

[17] Mazzaccara C, Conti V, Liguori R,etal. Warfarin anticoagulant therapy: a Southern Italy pharmacogenetics-based dosing model[J]. PLoS One,2013, 8 (8):e71505.

[18] 蔣年新,宋杰,徐標.維生素K環氧化物還原酶復合體1基因多態性對華法林維持劑量的影響[J].中華心血管病雜志,2007,35(7):652-654.

EffectofCYP2C9andVKORC1genepolymorphismonwarfarinsteady-statetherapeuticdoseandindividualanticoagulationefficacy

KOU Huijuan,DENG Jie,ZHU Canzhan,LI Yongqin,MA Rui,ZHANG Yan,ZHANG Chunyan,ZHENG Qiangsun*

(DepartmentofCardiology,SecondAffiliatedHospital,Xi’anJiaotongUniversity,Xi’an710004,China;*Correspondingauthor,E-mail:zhengqs@mail.xjtu.edu.cn)

ObjectiveTo explore the effect of CYP2C9 and VKORC1 gene polymorphism on warfarin steady-state therapeutic dose and individual anticoagulation therapy in patients with non-valvular atrial fibrillation.MethodsThe subjects with non-valvular atrial fibrillation were enrolled from cardiovascular clinic and in-patient wards from June 2015 to March 2017. After using the CHA2DS2-VASc and HAS-BLED system to evaluate the risks of stroke and bleeding, the patients with oral anticoagulant therapy were divided into conventional group(initial dose of 1.5-3.0 mg/d) and individual group(the individualized recommended treatment dose of warfarin based on CYP2C9 and VKORC1 genotyping). The genotype and allele frequency of CYP2C9 and VKORC1, the time required for INR 2.0-3.0 after taking warfarin, association between individualized recommended treatment dose and warfarin steady-state therapeutic dose, and the incidence of drug-related side effects in individual group and conventional group were explored in the clinical study. All data were analyzed using SPSS 13.0 software.ResultsA total of 678 participants were enrolled into the study, and 134 patients

the oral anticoagulant therapy finally. The age(P=0.016), individualized recommended treatment dose(P<0.001) and the time required for INR 2.0-3.0 after taking warfarin(P<0.001) were significantly different between individual group and conventional group. The CYP2C9*2(R144C, C>T) genotyping showed that the allele frequencies of CC, CT and TT were 100%, 0% and 0%, respectively. CYP2C9*3 (I359L, A>C) genotyping showed that the allele frequencies of AA, AC and CC were 95.7%, 4.3% and 0%, respectively. VKORC1(1639, G>A) genotyping showed that the allele frequencies of GG, GA and AA were 0%, 17.4% and 82.6%, respectively. The warfarin dose was (3.24±0.91)mg/d in CYP2C9*2 CC, (3.31±0.90)mg/d and (2.24±0.16)mg/d in CYP2C9*3-I359L AA and AC, (3.81±1.34)mg/d and (3.10±0.75)mg/d in VKOR C1-1639 GA and AA, respectively. The warfarin steady-state therapeutic dose was negatively with age(r=-0.589,P<0.001), but positively with height(r=0.384,P=0.033) and individualized recommended treatment dose(r=0.935,P<0.001). After adjusting for confounders via multivariate linear regression, the age, genotype of CYP2C9*3 and VKORC1 values remained independently associated with warfarin steady-state therapeutic dose for patients receiving oral anticoagulantion. No drug-related thromboembolism and haemorrhage were observed in two groups.ConclusionCYP2C9 and VKORC1 gene polymorphism can help to shorten the standard time, predict the warfarin steady-state treatment dose and optimize the therapeutic strategies of oral anticoagulant therapy in patients with non-valvular atrial fibrillation.

warfarin; atrial fibrillation; CYP2C9 genotype; VKORC1 genotype; anticoagulant therapy

中央高校基本科研業務費資助項目(0817-1191320079);西安交通大學第二附屬醫院科技新苗基金資助項目(RC(XM)201608);西安交通大學第二附屬醫院青年科研基金資助項目(YJ(QN)201419)

寇惠娟,女,1983-10生,博士,主治醫師,E-mail:khjsarah@163.com

2017-06-18

R541.7

A

1007-6611(2017)11-1102-06

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.11.004