Ets轉錄因子的生理作用研究進展

曾 紅，楊 洋，安 輸，郭曉汐，郝 倩，徐天瑞，劉 瑩

(昆明理工大學生命科學與技術學院細胞信號傳導實驗室，云南 昆明 650500)

人們最早在鳥骨髓成紅細胞增多癥病毒E26所表達的融合蛋白中發現了癌基因v-ets。隨后，一系列細胞Ets(c-ets)基因被發現，這些Ets基因與E26具有高度保守的同源序列[1]。并根據E26(E-Twenty-Six)的英文縮寫而將該基因命名為Ets。Ets家族是細胞內最大的轉錄調控因子家族之一，該家族共包含30多個成員，大多數成員具有促進細胞增殖、分化、抑制細胞凋亡及細胞與細胞間的相互作用等生物學功能，在人類重要的生理和病理過程中發揮調控作用[2]。內皮細胞的遷移、增殖、管腔形態的分化，將導致腫瘤的血管生成。近年來的研究發現，Ets家族成員Ets-1參與調控腫瘤的血管生成，在腫瘤的發生和轉移過程中扮演了非常重要的角色[1]。因此，研究Ets家族的生理作用，對腫瘤的臨床治療具有一定的理論指導作用。本文將對Ets轉錄因子家族的結構、分類、生物學特性、生理功能及其作用機制作一綜述。

1 Ets家族的組成及結構

Ets轉錄因子家族由原癌基因v-ets編碼，迄今已發現了30多個家族成員，包括：Ets-1、Ets-2、GABPα(GA-binding protein alpha)、Spi-1(salmonella pathogenicity island 1)等(Fig 1)。Ets轉錄因子家族通常包含兩個主要的功能域：轉錄激活域(AD)和DNA結合域(Ets結構域)[3]。DNA結合域的結構特征為該結構域由85個氨基酸殘基組成，定位于蛋白的羧基末端，由3個α-螺旋(α1-α3)和4個β-折疊(β1-β4)按照α1-β1-β2-α2-α3-β3-β4 的方式形成螺旋-轉角-螺旋(winged helix-tum-helix, wHTH)這一獨特的結構。由精氨酸和賴氨酸殘基組成的DNA結合域可識別并結合GGAA/T這一富含嘌呤的DNA核心序列，該序列存在于許多基因的5′-側翼調節區，具有反式激活功能。DNA結構域具有高度保守性，能夠與特定序列結合并調控靶基因的表達和功能。例如，通過調節細胞的增殖、分化、凋亡及細胞與細胞間相互作用，進而調控許多生理和病理過程[1]。根據Ets結構域氨基酸序列的相似程度、位置和具有亞群特異性的氨基酸序列，人們將Ets基因家族分為Ets、Erg(Ets-related gene)、PEA3(polyomavirus enhancer activator 3)等多個亞族，其中Ets-Ⅰ是迄今研究較多的一個成員(Fig 1)。許多Ets結合域存在自身調節，導致DNA結合活性受到抑制。通常Ets結合域功能可被AML-1/CBFβ2增強，而被CAMKⅡ抑制[4]。Ets家族大部分成員都是轉錄激活因子，少部分是轉錄抑制因子，如TEL、TCF，少量既有轉錄激活又具有轉錄抑制作用的因子，如ELF4既可以轉錄激活炎癥因子白細胞介素-8(interleukin-8, IL-8)的表達，也可以轉錄抑制IL-8的表達[5]。

2 Ets家族成員的生理作用

2.1Ets家族成員調節胚胎發育近年來，人們對Ets轉錄因子在胚胎不同階段及成年后的表達模式有了較為全面的了解。Ets家族許多成員從細胞、組織、器官不同水平調控發育過程，尤其是在哺乳動物胚胎期和成年期的血液生成過程中發揮重要的調控作用[2]。在早期脊椎動物胚胎發生過程中，至少有13個Ets基因Ets-1、Ets-2、ETV2、ETV6、Fli-1、Erg、FEV、GABPα、Elf-1、Elf-2、Spi-1、Spi-B和Elk-4在造血或內皮細胞中表達[6]。此外，Ets-1蛋白在正常月經周期子宮內膜腺體中幾乎呈陰性表達，而在子宮內膜血管上皮細胞呈陽性表達，并與mRNA表達水平一致，并且在排卵期表達最強，分泌期逐漸下降，提示Ets-1可能參與胚胎植入[1]。研究表明，Ets-2做為一個重要的轉錄因子，調控胚胎滋養層細胞的遷移和分化[2]。此外，在小鼠胚胎著床前，ESE-1高表達，而且當ESE-1缺失時，小鼠胚胎死亡率達到30%[7]。TEL基因亦是Ets家族成員之一，在TEL-/-小鼠中，發現卵黃囊受損，胚胎間充質細胞和神經細胞發生凋亡；2/3的胚胎組織缺乏卵黃囊血管，說明TEL與卵黃囊發育關系密切[8]。

2.2Ets家族成員調節細胞的生長Ets家族能夠調控許多細胞特異性生長因子的表達，并調節生長因子受體和整合素家族介導的細胞增殖過程。細胞受到生長因子刺激后，大多數Ets家族蛋白會發生磷酸化，進而影響該家族成員的DNA結合活性、轉錄活性以及與其他轉錄因子的相互作用[9]。細胞對外界環境刺激做出的反應是由一系列級聯信號將細胞外的信號從配體激活的細胞表面受體傳導到核內。因此，Ets家族成員可以作為上游信號通路的效應器和下游信號轉導通路的啟動器。生長因子及其受體發出的信號最后通過MAP激酶或JAK/STAT信號，調節Ets家族蛋白的功能活性[2,9]。

Fig 1 Classification of Ets family

Pointed domain: helix-loop-helix; Ets domain:DNA binding domain; AD: transcriptional activation domain; RD: transcriptional repression domain

Tab 1 Regulation of Ets family members on growth factors and their receptors

HGF/SF: hepatocyte growth factor/scatter factor; Mab21: osteoblast differentiation inhibitory transcription factor; PTH: parathyroid hormone; KLF4:Krüppel like factor 4; FLK1: endothelial growth factor receptor; Ikaros: a specific lymphocyte transcription factor; DLX3: homeobox transcription factor 3

Ets家族蛋白參與調控細胞因子及其受體的表達或者激活，包括粒細胞巨噬細胞刺激因子受體(granulocyte macrophage stimulating factor receptor, GM-CSF受體)[10]、CD13/氨基肽酶N受體(CD13/APN receptor)[11]、成骨細胞分化轉錄抑制因子Mab21[12]、肝細胞生長因子受體(hepatocyte growth factor receptor, HGFR)[13]、即刻早期基因(c-fos)[2]、轉化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)受體[14]等(Tab 1)。

2.2.1對粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)的調控 Toll樣受體(Toll-like receptors, TLR)是細菌或病毒化合物等微生物制劑的關鍵傳感器，這些受體在炎癥誘導中起關鍵作用，如感染性或慢性炎癥性疾病。研究人員已對粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)在促進發熱性中性粒細胞減少、克服患敗血癥相關的中性粒細胞減少、骨髓單核細胞免疫缺陷的免疫抑制能力進行了廣泛的研究。人類單核細胞中，GM-CSF通過PU.1(同Spi-1)，呈時間和劑量依賴性的方式，下調TLR1、TLR2、TLR4的表達，降低病原體識別受體的表達，并伴隨著下游p38和細胞外信號調節激酶(extracellular regulated protein kinase, ERK)的表達下調，同時促進脂磷壁酸(lipoteichoic acid, LTA)和脂多糖(lipopolysaccharides, LPS)的結合，從而誘導受損炎癥因子的產生[10]。

2.2.2對CD13/氨基肽酶N(CD13/APN)的調控 CD13/APN是一種重要的體內和體外血管生成調節因子。Ets家族中的一些轉錄因子在血管生成中發揮重要的調控作用，如Ets-1、Ets-2、Fli-1、Erg、NERF。在內皮細胞中，Ets-2的表達明顯高于Ets-1。Ets-2發生酸磷化，激活Ras/MAPK通路，通過Ets結合域反式激活CD13/APN啟動子活性，進而誘導CD13/APN基因轉錄[11]。

2.2.3對成骨細胞分化轉錄抑制因子Mab21的調控 應用甲狀旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)的連續治療，或由原發性甲狀旁腺功能亢進導致的過量內源性PTH分泌，會導致骨吸收增加，繼而骨量減少。MEF(myeloid Elf-1-like factor)不僅抑制成骨細胞的分化，而且增加成骨細胞分化轉錄抑制因子Mab21的表達。過表達的MEF抑制了成骨細胞相關基因的表達，如堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、遠端缺失同源盒5(distal-less homeobox 5, DLX5)、骨橋蛋白(osteopontin, OP)和骨鈣素(osteocalcin, OC)。此外，MEF的特異性表達將通過抑制成骨細胞和促進破骨細胞形成，引起骨質疏松。研究發現，PTH通過激活絲裂原活化蛋白激酶激酶4/c-Jun氨基末端激酶(mitogen- activated protein kinase kinase 4/c-Jun N-teminal kinase 1, MKK4/JNK1)，活化MEF，進而上調Mab21的表達，最終發揮其在成骨細胞分化中的抑制作用[12]。

2.2.4對肝細胞生長因子受體(HGFR)的調控 在巨噬細胞中，LPS刺激腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)基因表達時，TNF-α啟動子元件與Ets-1和Elk-1結合是必需的，該過程依賴細胞外信號調節ERK激酶活性。肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor, HGF)刺激下，Ets-1促進肝細胞生長因子受體c-Met的表達，HGF誘導c-ets-1的轉錄過程主要依賴活化Ras/MAPK信號通路實現。以上結果表明，Ets-1是c-Met上游的關鍵調節因子。進一步研究發現，HGF通過誘導Ets-1 38位的蘇氨酸磷酸化，進而活化ERK1 MAPK，發揮調控作用[13]。

2.2.5對早期表達基因(c-fos)基因的調控 Ca2+依賴的信號通路和MAPK通路均可以通過磷酸化作用調節Ets-1的活性。Ca2+依賴性信號通路的磷酸化位點位于Ets-1 DNA結合域附近第7外顯子編碼區的6個絲氨酸殘基上。對6個絲氨酸的研究發現，與野生型絲氨酸相比，絲氨酸突變為丙氨酸后，Ets-1 DNA結合域的結合能力明顯降低，Ca2+依賴的Ets-1磷酸化作用被抑制。與此一致的研究表明，Ets-1的7號外顯子缺失，而其他6個磷酸化位點并未發生突變時，其DNA結合域的DNA結合能力比全長Ets-1明顯增加。磷酸化作用抑制Ets-1與DNA結合的機制在于，磷酸化作用后可增加Ets-1折疊構象的穩定性，從而阻斷其與DNA結合。Ca2+參與的信號通路既可以抑制Ets-1和DNA結合，亦可以對Elk-1活性進行負凋節。而Elk-1是MAPK級聯反應的底物，MAPK級聯反應能夠誘導Elk-1磷酸化，進而Elk-1和血清響應因子(serum response factor, SRF)共同作用，激活c-fos的啟動子。相反地，Ca2+/CaM激活的絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶(calcineuin)介導Elk-1的去磷酸化，并抑制其對c-fos啟動子的作用，通過復雜的調控網絡調節Elk-1的活性和功能[2]。

2.2.6對轉化生長因子-β受體Ⅱ(TGF-β RⅡ)的調控 TGF-β介導了生長抑制[23]，它涉及了一條由細胞表面受體和中間信號蛋白組成的復雜信號通路。TGF-β表面受體包含RI和RII兩種亞型，TGF-β Ⅱ型受體的正常表達對于TGF-β介導的信號轉導和細胞生長抑制作用至關重要。TGF-β配體與RII結合可以誘導RI反式磷酸化，從而啟動信號轉導級聯反應。細胞表面受體失活將導致TGF-β抗增殖能力無效、細胞增殖失控，最終導致許多癌癥的發生，比如腸癌、胃癌、乳腺癌等。Chang等[14]利用逆轉錄病毒傳遞技術，發現過表達的ERT能夠提高TGF-β RⅡ表達，從而恢復Hs578T乳腺癌細胞對TGF-β的敏感性。

2.3Ets家族成員調節細胞的分化Ets家族蛋白參與調節許多細胞的分化，例如漿細胞、造血細胞、神經細胞、肌原和骨原細胞、血管內皮細胞等[9]。研究發現，Ets-1在B細胞和淋巴器官中高表達，并且抑制漿細胞的分化[20]。PU.1在髓樣細胞如粒白細胞、紅細胞和巨核細胞中高表達，促進細胞的增殖和分化，抑制成紅血細胞分化為紅細胞。此外，PU.1在成紅血細胞中高表達能誘導其無限生長，而后轉化為紅白血病。TEL在胚胎的卵黃囊和成人的血細胞生成過程中發揮促進血管生成的作用[8]。據報道，巨噬細胞中TEL的過表達可抑制其分化，加速紅系的分化，其機制可能與TEL和Fli-1之間的相互作用相關[24]。另一研究發現[1]，血管生成需要內皮細胞出芽、管腔形成和小管生成，該過程是一個復雜的過程，通過不同的轉錄因子的協同作用完成。許多轉錄因子參與了血管的發展，并且大多數沒有內皮特異性。這些轉錄因子之間的相互作用能促進血管內皮細胞的分化以及獲得動脈，靜脈和淋巴的屬性。轉錄因子兩大家庭——Foxs(forkhead box factors)和Ets，在該過程中發揮了重要的調控作用，它們參與胚胎和成人血管生成。Foxs能夠抑制內皮細胞過度生長，誘導胚胎和成年小鼠內皮細胞凋亡。Ets因子則主要參與早期內皮細胞分化與血管生成。Ets家族的許多成員在早期發展的脈管系統中表達，幾乎所有的內皮細胞特異性基因啟動子中都存在Ets結合結構域。

Ets家族蛋白亦可以參與調節軟骨和骨的形成過程。檢測結果表明，Ets-1在前成骨細胞中高表達，而在分化成熟的成骨細胞中只檢測到Ets-2 的表達。此外，Erg-1、ck-erg被證明是顱骨發育的重要調節因子[1]。ELF4通過促進脂肪細胞分化而抑制成骨細胞的形成，其具體的機制是過氧化物酶體增生物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ, PPAR γ)失活導致骨丟失和骨髓肥胖的增加，而ELF4能夠結合并激活PPAR γ，促進脂肪細胞分化[5]。

2.4Ets家族成員參與細胞的凋亡部分Ets家族成員已被證明參與細胞凋亡過程，Ets家族的大多數成員表現為抗凋亡作用。Ets-1通過GGAA元件調節p21啟動子轉錄，進而調控血管平滑肌細胞凋亡[25]；然而，在血管平滑肌細胞中，Ets-1通過p21旁路系統，發揮抑制細胞凋亡和促進細胞增殖的作用。近期研究發現，缺氧能快速誘導Ets-1表達，隨后Ets-1通過調控其下游血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑(uridylyl phosphate adenosine, uPA)和基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMP)等一系列“缺氧基因”的表達，增加細胞對缺氧的耐受[26]，Ets-1對缺氧誘導的胰島β-細胞凋亡起到保護作用。PU.1+/-Spi-B-/-的老鼠體內實驗表明，Rel/NF-κB家族的成員c-rel的表達明顯降低，并且在B細胞中PU.1和Spi-B反式激活c-rel的啟動子[12]。宋偉等[27]在紅白血病的前期工作中取得重要突破，發現在紅白血病細胞系中Fli-1發揮促進細胞增殖，抑制細胞凋亡的作用。深入研究發現，含有SH2結構的5′肌醇磷酸酶-1(SH2-containing inositol phosphatase-1，SHIP-1)為Fli-1直接調控的靶基因，Fli-1通過抑制SHIP-1的轉錄活性，抑制紅細胞分化，誘導紅白血病的發生。這些研究表明，Fli-1在腫瘤發生、發展中具有癌基因的功能，提示其可能是一個潛在的治療靶點。

另一方面，Ets家族成員Ets-1和Ets-2在一定條件下表現為促凋亡作用。凋亡抑制基因(survivin)是目前發現的凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein, IAP) 中最強的凋亡抑制因子。楊東霞等[28]報道，Elf-1在非小細胞肺癌中的表達與survivin呈正相關，并采用免疫組化及原位末端標記法(TUNEL) 證明 Elf-1 在非小細胞肺癌組中表達，且與腫瘤細胞的凋亡呈負相關。PU.l可能通過抑制癌基因c-myc和抗凋亡因子Bcl-2 基因表達、誘導鈣依賴鈣調蛋白激酶樣激酶(calmodulin-dependent protein kinases or CaM kinases, CKLiK)活化或抑制PU.l與cAMP反應元件結合，介導小鼠紅白血病(mouse erythroleukemia, MEL)細胞的生長抑制以及凋亡的發生[24]。此外，Ets-1還可以促進BH3結構域凋亡誘導蛋白(BH3 interacting death agonist, Bid)、細胞色素 P450、caspase-4、細胞周期依賴性激酶抑制因子p27和細胞周期依賴性激酶抑制因子p21等凋亡相關基因的表達上調，抗凋亡基因如抗細胞凋亡因子-1(defender against cell death 1, DAD-1)、環氧合酶-2 (cyclooxygenase-2, COX-2)、AXL受體酪氨酸激酶(AXL receptor tyrosine kinase, AXL)、凋亡抑制蛋白2(inhibitor of apoptosis protein 2, IAP-2)和MDM2癌基因等表達下調，促進內皮細胞凋亡[1,29]。

因此，Ets家族中部分成員不僅可以單獨調控細胞生長、分化和凋亡過程，而且可以同時調控兩種或以上過程。如Ets-1、Ets-2在不同時期或不同細胞中可發揮不同的作用。Ets家族成員在同種細胞的不同時期，也有可能發揮不同的轉錄調控作用。

3 展望

本文主要總結了Ets家族成員在胚胎發育、細胞生長、分化、凋亡等過程中的調控作用，以及該家族成員在生理和病理過程中的調節作用。研究Ets家族成員參與的生物學過程有助于了解人類疾病，尤其是癌癥的發生與發展過程。在了解癌癥的分子基礎后，對以后癌癥的早期檢測、診斷、預防以及新的治療策略提供可能。目前的研究主要集中在轉錄抑制Ets-1，從而抑制其下游多種基因所介導的腫瘤細胞浸潤轉移、血管生成及增殖等[30]。相信在不久的將來，人們通過對Ets家族轉錄因子的深入研究，對其在癌癥發生發展中的作用機制更加明確，為指導臨床應用、癌癥基因治療提供新靶點。雖然Ets家族各成員在人體生理和病理過程中的重要作用已被逐漸證實，但具體的機制尚不清楚，比如Ets家族調控的信號通路及作用的靶基因等。因此，通過闡明已知的Ets家族基因及其靶基因的相互作用，并進一步研究新的與Ets家族成員相互作用的基因，有助于了解Ets家族成員在生理病理過程以及惡性腫瘤中的發展規律，并在分子水平為腫瘤的研究和臨床的診斷治療提供新的理論依據。

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