米氮平聯合右佐匹克隆治療慢性失眠伴發抑郁患者的療效觀察

張翼，廖遠高，何燕

（湖南省郴州市第一人民醫院神經內科，湖南 郴州 423000）

米氮平聯合右佐匹克隆治療慢性失眠伴發抑郁患者的療效觀察

張翼，廖遠高，何燕

（湖南省郴州市第一人民醫院神經內科，湖南 郴州 423000）

目的 觀察米氮平聯合右佐匹克隆治療慢性失眠伴發抑郁患者的臨床療效和安全性。方法 將80例慢性失眠伴發抑郁的患者隨機分成對照組和治療組，各40例，對照組單用右佐匹克隆，治療組應用米氮平聯合右佐匹克隆。分別于治療前和治療后8周對兩組患者進行匹茨堡睡眠質量指數量表（PSQI）評分及漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分，以PSQI減分率來評定治療有效率。結果 治療組治療后的HAMD及PSQI評分均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），治療組睡眠改善的有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論 對于慢性失眠伴發抑郁患者，應用米氮平聯合右佐匹克隆治療能更有效的改善睡眠和抑郁狀態。

米氮平；右佐匹克??；慢性失眠；抑郁

失眠障礙是一種最常見的睡眠障礙，通常指患者對睡眠時間和（或）睡眠質量不滿意并影響白天社會功能的一種主觀體驗。慢性失眠則指病程大于6個月的失眠障礙。慢性失眠患者不僅治療難度較大，而且更容易合并有心理情緒障礙，主要是抑郁和焦慮[1]。右佐匹克隆是一種非苯二氮卓類的睡眠改善藥物，與傳統的苯二氮卓類藥物相比其療效更好，而成癮性更小、安全性更高[2]。但其對焦慮抑郁等情緒障礙改善作用甚微。米氮平是一種新型抗抑郁藥物，通過促進去甲腎上腺素和5-羥色胺的神經傳遞而發揮抗抑郁作用。本研究應用米氮平聯合右佐匹克隆治療伴發抑郁癥狀的慢性失眠患者，觀察其對患者睡眠和抑郁狀態的改善作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014～2016年在本院神經內科門診就診的慢性失眠伴抑郁的患者80例，其中男36例，女44例。納入患者均符合《中國成人失眠診斷與治療指南》（2012年版）中慢性原發性失眠的診斷標準[3]?；颊咂ゴ谋に哔|量指數量表（PSQI）評分總分＞7分；漢密爾頓抑郁量表（HAMD17）總分≥8分。需排除嚴重癡呆、意識障礙無法正常交流者、合并有嚴重軀體疾病者及既往有抑郁癥的患者。按照入組順序隨機分為對照組和治療組，各40例。其中對照組男17例，女23例，年齡21～76歲，平均（53.15±13.56）歲，病程0.5～20年，平均（5.00±4.85）年。治療組男19例，女21例，年齡27～79歲，平均（55.85±13.34）歲，病程0.5～21年，平均（4.26±4.37）年。兩組患者性別、年齡、病程等臨床資料的比較差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均接受藥物治療及睡眠衛生教育。治療組每晚服用米氮平（瑞美隆，荷蘭N.V.Organon公司）7.5 mg，視癥狀3天后加量至15 mg，最大30 mg。并睡前服用1片右佐匹克隆（伊坦寧，成都康弘藥業有限公司）劑量為3 mg，連續服用8周。對照組睡前服用1片右佐匹克隆并等量于米氮平的安慰劑。

1.3 觀察指標 所有患者在治療前及治療后8周進行兩次HAMD及PSQI評分。采用PSQI評分來評價患者的睡眠質量。PSQI評分包含19個評價條目共7個因子，累加各因子的得分為PSQI總分，總分越高，睡眠質量越差。計算PSQI評分減分率。PSQI減分率=(治療前PSQI評分-治療后PSQI評分)/治療前PSQI評分×100%。療效判定：PSQI評分減分率≥75%或PSQI評分≤7分為痊愈，50%～74%為顯效，25%～49%為有效，＜25%為無效?？傆行?（痊愈+顯效+有效）/總例數×100%。采用HAMD評分來評價患者抑郁情緒的變化。HAMD采用17項版本，評分值越高，抑郁程度越嚴重。于治療前和治療后8周末進行實驗室檢查，包括血、尿常規和肝腎功能、心電圖檢查，并記錄不良事件。

1.4 統計學方法 所有實驗數據資料采用SPSS 21.0軟件進行統計學分析，計量資料采用“x±s”表示，計數資料采用百分率表示。治療組和對照組治療前后的比較采用獨立樣本的t檢驗。治療有效率的比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者HAMD及PSQI評分的比較 兩組患者治療前PSQI評分及HAMD評分差異無統計學意義。對照組治療8周后，PSQI評分較治療前有明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05），HAMD評分較治療前稍有下降，但差異無統計學意義。治療組PSQI評分及HAMD評分較治療前均有顯著下降（P＜0.05）。兩組間治療后比較，治療組的PSQI評分及HAMD評分均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）,見表1。

表1 兩組患者治療前后PSQI及HAMD評分比較（x±s）Table 1 Comparison of PSQI and HAMD scores between the two groups before and after treatment(x±s)

2.2 兩組睡眠改善有效率的比較 對照組痊愈11例，顯效5例，有效16例，無效8例，總有效率80%，治療組痊愈26例，顯效3例，有效8例，無效3例，總有效率92.5%，治療組的有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 不良反應 治療期間對照組出現乏力1例，口干1例，治療組出現頭暈1例、口干1例，嗜睡1例，較輕微，未見其他明顯不良反應。兩組患者中沒有因藥物不良反應終止實驗的。治療后兩組患者各項實驗室檢查均無明顯異常改變。

3 討論

失眠是一種常見的身心疾病，可表現為入睡困難、易醒、早醒、睡眠質量下降及日間功能障礙。失眠按照病程可分為急性失眠、亞急性失眠和慢性失眠。通常病程≥6個月的失眠可診斷為慢性失眠[3]。在當今社會人們的生活節奏快、壓力大，慢性失眠的發病率也明顯上升。研究表明成人慢性失眠的患病率達10%～15%[4]。慢性失眠嚴重影響身心健康，大部分的慢性失眠患者需長期服藥改善睡眠，不僅增加經濟負擔，還易導致藥物依賴。有研究表明原發性慢性患者存在廣泛的認知功能缺損、部分執行功能損害和生活質量的下降[5]。長期慢性失眠還易導致情緒障礙特別是抑郁和焦慮的發生。因此治愈慢性失眠是亟待解決的問題。針對慢性失眠患者，需評估是否同時合并有其他的情緒障礙，并進行綜合性治療。

右佐匹克隆是一種非苯二氮卓類鎮靜藥，為佐匹克隆的右旋單一異構體，它通過激動腦內的GABA受體復合體GABAA來發揮鎮靜催眠作用，但較佐匹克隆療效更佳[6]。它的優點在于不易產生失眠反彈和戒斷綜合征并且安全性較高，但目前的研究并未發現其對抑郁有明顯改善作用。米氮平是一種新型抗抑郁藥物，通過阻斷突觸前α2腎上腺素受體導致去甲腎上腺素釋放增加 ,還可通過刺激5-羥色胺能神經元胞體上的α1受體以及同時阻斷5-羥色胺能神經元末梢的突觸后抑制性α2受體來促進5-羥色胺的釋放，最終發揮抗抑郁的作用[7]。

本研究中對照組患者服用右佐匹克隆后，患者的PSQI評分有所下降，但HAMD評分無顯著變化，提示右佐匹克隆只單純對改善睡眠有效。而實驗組患者聯合用藥后不僅抑郁狀態有所改善而且PSQI評分下降更明顯提示米氮平不僅起到了抗抑郁作用而且提高了睡眠改善的效率。

近期對于慢性失眠病因的研究發現下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）的功能失調是慢性失眠的一個重要機制，主要表現為促腎上腺素釋放激素（CRH）和皮質醇的分泌明顯增加，皮質醇通過調節CRH的分泌從而影響睡眠[8]。而HPA軸的過度活化也是抑郁癥發病的一個重要機制[9]，這為抗抑郁藥物能有效治療慢性失眠提供了理論基礎。最新的研究也發現米氮平對睡眠確有改善作用。德國[10]一項為期4周的實驗發現米氮平可以提高睡眠的連續性和改善睡眠結構。多導睡眠圖顯示服用米氮平后，患者的總睡眠時間和非快動眼睡眠時間增加；睡眠效率提高；2期睡眠時間增加而覺醒時間減少，對快速動眼睡眠期的相關參數沒有明顯影響。實驗還發現米氮平對睡眠的影響與其活化5-羥色胺2受體及減弱HPA軸的活性有關。國內一項觀察米氮平對抑郁癥患者睡眠影響的研究發現，患者服用米氮平后總睡眠時間延長、睡眠覺醒時間縮短、睡眠效率明顯提高、深睡眠比例顯著增加[11]?？梢娒椎讲粌H能直接促進睡眠還通過改善抑郁狀態間接提高患者的睡眠質量。

綜上所述，本研究應用米氮平聯合右佐匹克隆治療合并抑郁的慢性失眠患者取得了較好的療效，且不良反應少，值得臨床推廣。

[1] Krystal AD.Psychiatric disorders and sleep[J].Neurol Clin,2012,30(4):1389-1413.

[2] 王莉,薛亞南,徐銳,等.右佐匹克隆對比阿普唑侖治療失眠癥療效和安全性的Meta分析[J].西安交通大學學報,2017,38(2):274-279.

[3]中華醫學會神經病學分會睡眠障礙學組.中國成人失眠診斷與治療指南(2012)[J].中華神經科雜志,2012,45(7):534-540.

[4] Ohayon MM.Epidemiology of insomnia:what we know and what we still need to learn[J].Sleep Med Rev,2002,6(2):97-111.

[5] 趙靜,陸穎,呂欽諭,等.慢性失眠患者認知功能生活質量的研究[J].精神醫學雜志,2016,29(5):321-324.

[6] PintoJrLR,BittencourtLR,TreptowEC,etal.Eszopiclone versus zopiclone in the treatment of insomnia[J].Clinics(Sao Paulo),2016,71(1):5-9.

[7]Watanabe N,Omori IM,Nakagawa A,et al.Mirtazapine versus other antidepressive agents for depression[J].Cochrane Database Syst Rev,2011,7(12):CD006528.

[8] 程國良,錢彥方,李靜,等.失眠機制研究進展[J]世界睡眠醫學雜志,2016,3(3):174-179.

[9]Thomson F,Craighead M.Innovative approaches for the treatment of depression:targeting the HPA axis[J].NeurochemRes,2008,33(4):691-707.

[10]SchmidDA,WichniakA,UhrM,etal.Changesof sleep architecture,spectral composition of sleep EEG,the nocturnal secretion of cortisol,ACTH,GH,prolactin, melatonin,ghrelin,and leptin,andthe DEX-CRH test in depressed patients during treatment with mirtazapine[J].Neuropsychopharmacology,2005,31:832-844.

[11]詹淑琴,沈揚,王玉平,等.米氮平治療抑郁癥患者的早期睡眠多導圖改變[J].中華神經科雜志,2008,41:766-769.

Efficacy of mirtazapine combined with eszopiclone on the treatment of chronic insomnia with depression

Zhang Yi,Liao Yuan-gao,He Yan

(Department of neurology,Chenzhou NO.1 People’s Hospital in Hunan Province,Chenzhou,Hunan,423000,China)

Objective To evaluate the clinic efficacy and safety of mirtazapine combined with eszopiclone on the treatment of chronic insomnia with depression.Methods A total of 80 chronic insomnia patients with depression were randomly divided into combined treatment group(n=40)and control group(n=40).Patient in control group

eszopiclone administration only,while patients in combined treatment group received mirtazapine combined with eszopiclone administration.Patients were evaluated by the PSQI and HAMD scale before treatment and 8 weeks after treatment.Results The score of PSQI and HAMD in combined treatment group are significantly lower than that of control group after treatment(P＜0.05).The curative effect of combined treatment group to chronic insomnia is better than that of control group(P＜0.05).Conclusion The clinic efficacy of mirtazapine combined with eszopiclone on the treatment of chronic insomnia with depression is better than that of singly using eszopiclone and without obvious side effect.

Mirtazapine;Eszopiclone;Chronic insomnia;Depression

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.33.021