頭痛治療探討：小小咖啡因，處處有門道

全球范圍內大約有11%的成年人患有偏頭痛，這是一種慢性神經系統疾病。伴隨自主神經癥狀以及對光和聲音的敏感性。緊張性頭痛是另一種不同于偏頭痛的頭痛，其特征是輕度至中度頭痛，伴或不伴相關癥狀，全球至少有40%的成年人符合這一標準。

在這種發病率之下，不少患者會通過藥物來控制急性頭痛發作，有超過一半的患者會選用非處方藥物來進行治療。與非處方藥相比，處方藥通常價格更昂貴，并且可能有更多的禁忌證或不良反應，而非處方藥使用更為方便，無需醫療咨詢。

一些非處方藥物在偏頭痛和緊張性頭痛治療的相關研究中已經確立了療效，包括對乙酰氨基酚（APAP）和非甾體抗炎藥，如乙酰水楊酸（ASA）和布洛芬（IBU），以及止痛藥物與咖啡因的固定組合。常見的組合是APAP 500mg、ASA 500mg和咖啡因130mg / 2片劑量，以及APAP 400mg、ASA 500mg和咖啡因100mg / 2片劑量。

無論是單獨使用咖啡因還是與其他治療相組合，咖啡因都是頭痛患者的一種選擇。不過作為醫生，應該熟悉在臨床實踐中使用這類藥物的益處和限制。

咖啡因的臨床作用

對于頭痛的患者而言，咖啡因是作為止痛助劑發揮作用的。它本身并不能緩解疼痛，但可以加強已知止痛藥的作用。既往有學者對單獨使用止痛藥、單獨使用咖啡因以及止痛藥和咖啡因組合的療效進行了研究，薈萃分析顯示，咖啡因顯著增強了ASA、APAP或兩者組合的止痛效果約40%。

有證據表明，與安慰劑相比，咖啡因單一療法在用于偏頭痛或緊張性頭痛患者時同樣可以帶來更多的疼痛緩解。在治療其他類型的原發性和繼發性頭痛時，咖啡因單一療法也有少量的證據證實其有效。

例如，在治療腰椎穿刺后頭痛方面，急性使用300mg（口服）和500mg（靜脈內）咖啡因可以緩解頭痛，然而，較低劑量的咖啡因聯合APAP對腰穿后頭痛的預防效果不佳。另外，對于睡眠性頭痛這種罕見類型頭痛患者，觀察性研究的數據發現，最有效的急性治療是咖啡因，包括40～60mg的片劑或一杯咖啡。

當與鎮痛藥聯用時，咖啡因可以為患者帶來一系列臨床效果。咖啡因可以促進止痛藥的吸收，包括APAP、ASA和IBU，這種效果主要歸因于胃pH的快速降低。研究顯示，低劑量的咖啡因（≤10 mg/kg）會抑制APAP、阿米替林、卡馬西平和奧卡西平的鎮痛作用，而在較高劑量下（10～35 mg/kg），咖啡因可以增強APAP和幾種不同NSAID的疼痛緩解作用。不過在術后鎮痛患者中，咖啡因只有較弱的輔助作用。

咖啡因與其他藥物聯合使用還可以帶來其他效果，包括干擾某些療法的有效性。例如，200mg的咖啡因可以抑制經皮神經電刺激的止痛作用，以及靜脈注射腺苷治療陣發性室上性心動過速時，2～4小時內攝入過咖啡因會導致患者需要更高的腺苷劑量。

咖啡因具有廣泛的生理效應，雖然與直接治療頭痛無關，但可能會影響頭痛癥狀的改善。多項研究表明，咖啡因可以增強情緒、警覺性、運動表現、信息處理的速度、意識、注意力和反應時間。

此外，咖啡因還具有增加胃腸蠕動的作用。藥代動力學研究表明，咖啡因的吸收與胃排空有關。患者可能在頭痛發作期間和發作之間出現胃腸蠕動的減少，這種胃動力的降低減慢了急性藥物的吸收速度，并降低了藥物的有效性。有研究顯示，目前廣泛使用的偏頭痛特異性治療顯著減少了健康志愿者的胃腸蠕動。而咖啡因對胃腸道的影響對偏頭痛患者具有重要的臨床意義。

咖啡因的安全性如何？

美國的食品和藥品監督管理局（FDA）認為，在用于良好生產規范下的可樂型飲料，以及興奮劑類藥物時，咖啡因是一般公認為安全（GRAS）的物質。在臨床試驗中，含咖啡因鎮痛藥通常耐受性良好，可能引起輕度和短暫不良事件（如胃不適感）。有薈萃分析估計，向止痛藥中加入咖啡因可顯著增加緊張和眩暈的患者比例。

有研究表明，咖啡因可刺激胃酸產生，并放松下食管括約肌，增加胃十二指腸潰瘍以及胃食管反流病的風險。然而，一項對8000多名健康受試者進行的薈萃分析顯示，咖啡攝入量與胃酸相關性上胃十二指腸潰瘍無顯著相關性。作者推測，咖啡的已知保護作用（放松效應、抗氧化作用、植物化學效應）可能超過了胃酸分泌增加的風險。

當用于腎衰竭患者時，不需要對咖啡因進行劑量調整。然而臨床上應當審慎地考慮所有鎮痛劑潛在的腎毒性，并控制長期、過度的使用。目前有研究證實，過度使用含有非那西汀的鎮痛藥可能引起腎乳頭壞死和間質性腎炎，但沒有令人信服的證據表明，APAP、ASA或NSAID等不含有非那西汀的藥物與病理或臨床定義的腎臟疾病相關。

咖啡因在偏頭痛治療中的作用是復雜的。含咖啡因的復合制劑可用于治療偏頭痛和其他頭痛，然而也有研究觀察到咖啡因和急性偏頭痛之間的關聯。咖啡因戒斷可能在短期內引起頭痛，而停止咖啡因是有益的。這表明，或許像藥物過度使用性頭痛患者那樣，完全禁止攝入咖啡因可能對患者有益。此外，研究已顯示過度使用APAP/咖啡因/ ASA可影響慢性偏頭痛患者腦局部腦葡萄糖代謝。

注意潛在的過度使用風險

頻繁使用鎮痛藥是一個重要的健康問題，避免藥物的過度使用是頭痛護理的一個重要方面。有研究已經確定了飲食和藥用的咖啡因消費，特別是非處方藥的含咖啡因復合制劑，是一種從發作性偏頭痛轉向慢性偏頭痛的中度風險因素。

不過，美國偏頭痛患病率和預防性研究報告指出，含咖啡因的復合制劑與慢性偏頭痛發展無關。盡管如此，指南仍然建議，偏頭痛患者應將藥物使用次數限制在每周2～3個頭痛天內。

咖啡因的慢性攝入可引起依賴綜合征，然而，既往從未有過咖啡因攝入依賴引起強迫性尋藥行為的報道，咖啡因濫用的報告也是不常見的。有人認為，由于含咖啡因的飲料在青少年中的流行，咖啡因依賴的普遍性可能會增加，并且目前已有以惡心/嘔吐、心動過速、高血壓、躁動和眩暈為特征的中毒病例報道。咖啡因能量飲料也與癲癇發作、卒中相關，罕見有死亡病例。

耐受性與戒斷問題

在對咖啡因的血壓、心率、利尿、腎上腺素和去甲腎上腺素血漿水平、腎素活性和睡眠模式影響上，發生耐受一般在幾天之內出現。每日攝入750～1200 mg的咖啡因，可以對主觀作用、升壓和神經內分泌出現耐受。此外，約50%的患者在停止慢性攝入咖啡因后12至24小時，可能會發生戒斷綜合征，主要表現為頭痛，有時也會有認知功能下降、惡心嘔吐等其他癥狀。

個體對咖啡因戒斷的敏感性受到多重因素的影響，包括遺傳因素。觸發戒斷作用所需的咖啡因消耗量并不固定，而咖啡因戒斷性頭痛的正式診斷標準則要求每日咖啡因消費≥200mg至少2周，并且在攝入咖啡因100mg后1小時，或沒有進一步攝入咖啡因后7天內自行緩解。

一些證據表明，咖啡因戒斷可能會引發偏頭痛發作。數據還表明，對于血液透析患者，咖啡因戒斷可引起透析性頭痛。此外，一些患者在手術后出現頭痛，部分可能是由于手術之前禁食引起的咖啡因戒斷導致。咖啡因戒斷性頭痛可以通過分階段減少咖啡因攝入而最小化。

小結

咖啡因可以通過加強已知止痛藥的作用，達到緩解頭痛的效果。

咖啡因可以降低胃pH和增強胃腸蠕動，從而影響其他藥物的作用。

雖然咖啡因的安全性良好，但需要注意潛在的過度使用風險。

長期攝入咖啡因后戒斷可引起頭痛的發生，逐漸減少咖啡因攝入量可以避免類似癥狀。

來源：醫脈通endprint