質(zhì)疑是超越的前提

湯釗猷

(1復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所 上海 200032; 2復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 上海 200032)

專(zhuān)家簡(jiǎn)介湯釗猷,1930年出生,腫瘤外科學(xué)家。廣東新會(huì)人。1954年畢業(yè)于上海第一醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系。1994年當(dāng)選中國(guó)工程院院士。現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)(中山醫(yī)院)肝癌研究所所長(zhǎng)。曾任上海醫(yī)科大學(xué)校長(zhǎng),國(guó)際抗癌聯(lián)盟理事,中國(guó)工程院醫(yī)藥衛(wèi)生學(xué)部主任,中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主委。

早年從事肝癌早診早治研究,使小肝癌術(shù)后5年生存率提高到70%,該成果長(zhǎng)期處于國(guó)際領(lǐng)先地位。主編英文版《亞臨床肝癌》,被國(guó)際肝病學(xué)奠基人Hans Popper譽(yù)為“人類(lèi)認(rèn)識(shí)和治療肝癌的重大進(jìn)展”,獲國(guó)家科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)和美國(guó)金牌獎(jiǎng)。近年從事肝癌轉(zhuǎn)移研究,最早建成“高轉(zhuǎn)移人肝癌模型系統(tǒng)”,獲第二個(gè)國(guó)家科技進(jìn)步一等獎(jiǎng);還獲吳階平醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)和陳嘉庚科學(xué)獎(jiǎng)。曾獲全國(guó)五一勞動(dòng)獎(jiǎng)?wù)潞桶浊蠖鳘?jiǎng)?wù)?1987年獲鄧小平同志接見(jiàn)。擔(dān)任兩屆國(guó)際癌癥大會(huì)肝癌會(huì)議主席,在國(guó)際會(huì)議作特邀演講90次,組辦7次上海國(guó)際肝癌肝炎會(huì)議并任主席。當(dāng)選為美國(guó)和日本外科學(xué)會(huì)名譽(yù)會(huì)員。主編專(zhuān)著9本,參編國(guó)際著名專(zhuān)著10本。發(fā)表SCI論文300多篇。培養(yǎng)博士研究生中4人獲全國(guó)優(yōu)秀博士論文獎(jiǎng)。

上海醫(yī)學(xué)院創(chuàng)建90周年寄語(yǔ)為發(fā)展符合國(guó)情,有中國(guó)思維,經(jīng)實(shí)踐檢驗(yàn),有中國(guó)特色的醫(yī)學(xué)而奮斗。

質(zhì)疑是超越的前提

湯釗猷1,2△

(1復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所 上海 200032;2復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 上海 200032)

過(guò)去幾百年的閉關(guān)自守,使我國(guó)在現(xiàn)代科技上落后于世界,為此“洋為中用”將成為一個(gè)相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)期的常態(tài)。但中華民族不能長(zhǎng)期安于“老二”,為此“洋為中用”能否超越和如何超越,就成為我們必須思考的問(wèn)題。習(xí)近平同志指出“科技界要共同努力,樹(shù)立強(qiáng)烈的創(chuàng)新自信,敢于質(zhì)疑現(xiàn)有理論,敢于開(kāi)拓新的方向,不斷在攻堅(jiān)克難中追求卓越。”筆者以為理性質(zhì)疑是科學(xué)精神的重要內(nèi)涵,有助于推動(dòng)創(chuàng)新和趕超世界。理性質(zhì)疑不是否定一切,而是一分為二地看問(wèn)題;不是拆臺(tái),而是補(bǔ)臺(tái)。但我們需要辯證地處理好“學(xué)習(xí)”與“質(zhì)疑”的關(guān)系。如果“不學(xué)習(xí)+質(zhì)疑”,就是閉關(guān)自守,導(dǎo)致落后;如果“學(xué)習(xí)+不質(zhì)疑”,就會(huì)全盤(pán)西化,永居老二;如果“學(xué)習(xí)+質(zhì)疑”,就有可能超越。謹(jǐn)就筆者親歷的肝癌研究的過(guò)去、現(xiàn)在與未來(lái),就“質(zhì)疑是超越的前提”講點(diǎn)個(gè)人想法供參考。

質(zhì)疑“肝癌絕癥”,導(dǎo)致早診早治,大幅提高療效和國(guó)際話語(yǔ)權(quán)20世紀(jì)70年代,肝癌臨床可以用六個(gè)字來(lái)概括“走進(jìn)來(lái),抬出去”。短則幾周,長(zhǎng)則幾月,病人便死去,為此肝癌是“急轉(zhuǎn)直下的絕癥”。筆者團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用基礎(chǔ)研究工作者引進(jìn)的“甲胎蛋白檢測(cè)”,通過(guò)“基礎(chǔ)-臨床-現(xiàn)場(chǎng)”三結(jié)合,解決了肝癌早診早治難題。我們從臨床診斷與治療的角度,通過(guò)質(zhì)疑“肝癌診斷靠四大癥狀和核素掃描”,創(chuàng)用“甲胎蛋白動(dòng)態(tài)變化曲線”診斷沒(méi)有癥狀肝癌的辦法;通過(guò)質(zhì)疑“肝癌切除需作肝葉切除”的原則,創(chuàng)用“局部切除代替肝葉切除”治療小肝癌;通過(guò)質(zhì)疑“肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移不宜手術(shù)”,創(chuàng)用“對(duì)亞臨床期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移再手術(shù)”,解決了術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的瓶頸。

這三項(xiàng)質(zhì)疑,導(dǎo)致三項(xiàng)結(jié)果。(1)明顯提高了肝癌的療效:住院肝癌病人的5年生存率已從20世紀(jì)60年代的2.8%,提高到21世紀(jì)初的44%,這些提高與小肝癌切除比例的提高密切相關(guān)。近年美國(guó)[1]、意大利、日本的報(bào)道也認(rèn)為“肝癌預(yù)后的改善,主要由于早診早治”。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),經(jīng)筆者團(tuán)隊(duì)治療的肝癌病人至少有88例生存20年以上,其中59%來(lái)自小肝癌的切除,最長(zhǎng)的已生存40年以上[2]。(2)明顯提升了我國(guó)肝癌的國(guó)際話語(yǔ)權(quán):1978年12屆國(guó)際癌癥大會(huì)的肝癌會(huì)議我國(guó)沒(méi)有地位,而1990年的15屆和1994年的16屆國(guó)際癌癥大會(huì)肝癌會(huì)議,我國(guó)學(xué)者成為會(huì)議主席;國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)主編的《臨床腫瘤學(xué)手冊(cè)》連續(xù)3版(1994、1999[3]和2004年版)要我國(guó)編寫(xiě)其中“肝癌”章,提示當(dāng)年肝癌的診療規(guī)范由我國(guó)來(lái)制定。他們認(rèn)為我們的辦法“既提高療效,又便于推廣”。(3)獲得1985年國(guó)家科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)和1979年美國(guó)紐約癌癥研究所“早治早愈”金牌。

筆者以為,肝癌早診早治,是通過(guò)質(zhì)疑實(shí)現(xiàn)超越的小小例證。我們不過(guò)是應(yīng)用了國(guó)外技術(shù)(甲胎蛋白),通過(guò)質(zhì)疑過(guò)去肝癌診斷與治療的一些原則,提出自己思路,經(jīng)十幾年的細(xì)致實(shí)踐,實(shí)現(xiàn)了療效的超越,從而引起國(guó)外的重視。如現(xiàn)代肝病學(xué)奠基人Hans Popper在筆者主編的《亞臨床肝癌(英文版)》前言中指出:“亞臨床肝癌的概念,是認(rèn)識(shí)和治療肝癌的重大進(jìn)展”[4]。這也提示在臨床工作中,“提高療效是硬道理”。

質(zhì)疑癌轉(zhuǎn)移理論,建成轉(zhuǎn)移性人肝癌模型系統(tǒng),全球推廣,病人受益鑒于無(wú)論小肝癌切除、大肝癌切除、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移再切除或不能切除肝癌的縮小后切除,都面臨術(shù)后癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的難題,成為進(jìn)一步提高療效的瓶頸。為此筆者研究所不得不在20世紀(jì)90年代初,將整個(gè)研究方向轉(zhuǎn)到研究肝癌轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)與防治上。而首要的難題是需要有酷似人肝癌的模型才能進(jìn)行研究。盡管筆者團(tuán)隊(duì)在1982年便已建成國(guó)內(nèi)首例人肝癌裸鼠模型,但該模型不出現(xiàn)癌的轉(zhuǎn)移,為此需要重新建立。然而實(shí)踐提示,這種世界上沒(méi)有的轉(zhuǎn)移模型的建立,比人肝癌裸鼠模型的建立難上百倍。早在1889年,Paget對(duì)癌轉(zhuǎn)移便已提出“種子與土壤學(xué)說(shuō)”,認(rèn)為種子需要合適的土壤才能生長(zhǎng)。而我們質(zhì)疑并補(bǔ)充了這個(gè)學(xué)說(shuō),認(rèn)為不同的土壤也可能影響種子的性能。通過(guò)這個(gè)質(zhì)疑,創(chuàng)用了“體內(nèi)外交替培養(yǎng)”、“肺克隆體內(nèi)純化”和“定向篩選”等三項(xiàng)新技術(shù),經(jīng)過(guò)30次失敗建成高轉(zhuǎn)移人肝癌裸鼠模型,經(jīng)過(guò)78次失敗建成不同轉(zhuǎn)移潛能人肝癌細(xì)胞系,并應(yīng)用這個(gè)模型系統(tǒng)進(jìn)行肝癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制和藥物篩選研究。

通過(guò)質(zhì)疑創(chuàng)建的模型系統(tǒng)及其研究,也導(dǎo)致三項(xiàng)結(jié)果。(1)發(fā)現(xiàn)干擾素等有預(yù)防轉(zhuǎn)移作用的藥物,使病人受益。通過(guò)模型篩選出多個(gè)有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值的藥物,首次發(fā)現(xiàn)干擾素有預(yù)防肝癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)作用[5],并經(jīng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)用于臨床,使病人受益。(2)提升了我國(guó)在癌轉(zhuǎn)移研究的知名度。全球已有約200家科研機(jī)構(gòu)索取此模型系統(tǒng)應(yīng)用于研究,包括美國(guó)國(guó)立癌癥研究所等大科研機(jī)構(gòu);在1996年最早論文[6]發(fā)表后的20年(2016年),仍有英國(guó)劍橋大學(xué)等來(lái)索取,提示此類(lèi)模型迄今仍缺如。因肝癌轉(zhuǎn)移研究所取得的成果,有幸被邀參編一些國(guó)際上最著名的癌癥轉(zhuǎn)移專(zhuān)著[7]。(3)獲第二個(gè)國(guó)家科技進(jìn)步一等獎(jiǎng);3篇相關(guān)的博士論文被評(píng)為全國(guó)優(yōu)秀博士論文。

筆者以為,轉(zhuǎn)移模型系統(tǒng)的建立與研究,也是通過(guò)質(zhì)疑達(dá)到超越的另一小例證。我們不過(guò)是應(yīng)用了國(guó)外的技術(shù)(細(xì)胞培養(yǎng)),通過(guò)質(zhì)疑/補(bǔ)充過(guò)去的癌轉(zhuǎn)移理論,創(chuàng)用三項(xiàng)新技術(shù),經(jīng)過(guò)細(xì)致實(shí)踐,獲得國(guó)外尚無(wú)的肝癌轉(zhuǎn)移模型系統(tǒng),并取得效益。

質(zhì)疑“殺癌療法”,發(fā)現(xiàn)有潛在價(jià)值的“改造療法”,補(bǔ)充“消滅戰(zhàn)略”的不足近200年來(lái)的癌癥治療,基本上是建立在病理學(xué)基礎(chǔ)上的“消滅腫瘤戰(zhàn)略”。盡管有不小進(jìn)步,但癌癥仍遠(yuǎn)未被攻克。為此“殺癌療法”也同樣需要一分為二來(lái)看。筆者團(tuán)隊(duì)通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究,分別質(zhì)疑了當(dāng)前臨床所用的手術(shù)切除、肝動(dòng)脈化療栓塞(肝動(dòng)脈結(jié)扎)、放療、化療、射頻消融和分子靶向治療(抗血管生成為主)。發(fā)現(xiàn)這些“殺癌療法”,主要通過(guò)缺氧、炎癥、免疫抑制等,導(dǎo)致癌細(xì)胞的“上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)”,即癌細(xì)胞由原先方方圓圓不太活躍的樣子,變?yōu)閮深^尖梭形的樣子,從而明顯提高其轉(zhuǎn)移潛能。

例如荷肝癌鼠作姑息性切除后,由于缺氧等因素,導(dǎo)致肺轉(zhuǎn)移明顯多于未作切除者,并有一些分子水平的改變(如HIF-1a的上調(diào),E-鈣黏蛋白的下調(diào),EMT的增強(qiáng));有趣的是,如果合并應(yīng)用丹參酮IIA(丹參的一個(gè)重要成分),則肺轉(zhuǎn)移減少,動(dòng)物生存期延長(zhǎng),其中一個(gè)機(jī)制是丹參酮IIA可使血管內(nèi)皮正常化,從而改善缺氧[8]。

又如對(duì)晚期肝癌有一定療效的分子靶向治療劑索拉菲尼(多吉美),在荷肝癌鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),其雖可抑制腫瘤,延長(zhǎng)生存期,但通過(guò)下調(diào)HTATIP2,促進(jìn)腫瘤播散[9]。有趣的是,如果合并應(yīng)用阿司匹林,則可上調(diào)HTATIP2,減少轉(zhuǎn)移,延長(zhǎng)生存期;但單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林,并無(wú)抑制腫瘤的作用[10]。國(guó)際著名雜志Nature2015年曾刊登Obenauf等的文章,也認(rèn)為靶向治療誘導(dǎo)大量分泌蛋白質(zhì)組,導(dǎo)致癌轉(zhuǎn)移,從而提出要綜合應(yīng)用針對(duì)不同信號(hào)通路的思路[11]。

筆者團(tuán)隊(duì)通過(guò)質(zhì)疑臨床常用的“殺癌療法”,發(fā)現(xiàn)了這些療法的負(fù)面問(wèn)題,并找到對(duì)付這些負(fù)面問(wèn)題的一些對(duì)策,由于這些對(duì)策并無(wú)直接殺癌作用,故稱(chēng)為“改造療法”。如同對(duì)付犯罪分子,除死刑(消滅)外還有徒刑(改造)。在應(yīng)用“殺癌療法”基本消滅腫瘤的基礎(chǔ)上,可用“改造療法”消滅少量殘癌,這包括:(1)改造殘癌,如分化誘導(dǎo)療法,促殘癌“改邪歸正”。(2)改造微環(huán)境,主要是改善缺氧和改善炎癥微環(huán)境。(3)改造機(jī)體,包括神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌、代謝等干預(yù)。(4)綜合改造,如適度運(yùn)動(dòng)、中醫(yī)中藥等。而殘癌的是否被控制,將導(dǎo)致復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或康復(fù)這兩個(gè)截然不同的結(jié)果。

綜合改造有巨大潛力。如在荷肝癌鼠的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,適度游泳可升高多巴胺,減少肺轉(zhuǎn)移,延長(zhǎng)生存期;而過(guò)度游泳則降低多巴胺,促進(jìn)肺轉(zhuǎn)移,縮短生存期;多巴胺除可直接抑制腫瘤外,還可調(diào)節(jié)免疫功能[12]。提示調(diào)動(dòng)病人積極因素的重要性,也提示神經(jīng)系統(tǒng)所起的重要作用。如果游泳再合并中藥小復(fù)方“松友飲”(含5味調(diào)補(bǔ)為主的中藥),則提高免疫的作用更強(qiáng),療效也更好[13]。關(guān)于多巴胺的作用,Cell雜志已有報(bào)道,認(rèn)為它通過(guò)抑制NLRP3炎癥小體抑制炎癥反應(yīng)[14]。

質(zhì)疑“殺癌療法”,同樣是一分為二看問(wèn)題,肯定其正效,揭示其反效,針對(duì)其反效提出干預(yù)思路,再通過(guò)細(xì)致的臨床驗(yàn)證,可能是進(jìn)一步提高現(xiàn)有“殺癌療法”療效的一條捷徑。

對(duì)“精準(zhǔn)腫瘤學(xué)”也一樣,不學(xué)習(xí)就會(huì)落后,不質(zhì)疑就會(huì)盲從當(dāng)前的“精準(zhǔn)腫瘤學(xué)”,以分子水平個(gè)體化治療為主要背景,已成為一股強(qiáng)勁之風(fēng)橫掃臨床。的確,繼化療后已出現(xiàn)分子靶向治療為標(biāo)志的新一代對(duì)付癌癥藥物。這是幾十年分子生物學(xué)研究的收獲期,為此首先要學(xué)習(xí),不學(xué)習(xí)就將落后。然而也同樣需要質(zhì)疑,不質(zhì)疑就將盲從。盡管“精準(zhǔn)腫瘤學(xué)”在分子水平已精細(xì)入微,但仍不能取代復(fù)雜的整體調(diào)控,更不用說(shuō)“人是一個(gè)開(kāi)放的復(fù)雜巨系統(tǒng)”(錢(qián)學(xué)森“對(duì)人體科學(xué)研究的幾點(diǎn)認(rèn)識(shí)”[15]),還需要思考人體與環(huán)境的互動(dòng)。國(guó)外質(zhì)疑之聲已見(jiàn)于頂尖刊物:如Marte認(rèn)為“癌癥不是一種疾病,而是多種疾病,不同病人各異,而且隨著環(huán)境的變遷,繼續(xù)演變成復(fù)雜的相互影響的不同癌細(xì)胞”[16];2015年Nature雜志的一篇文章的題目就用“癌癥:一個(gè)移動(dòng)的靶”[17];同年CancerCell雜志的一篇文章說(shuō)“基于基因靶向的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué),因腫瘤的異質(zhì)性而受限。未來(lái)應(yīng)關(guān)注免疫和自適應(yīng)方面”[18];2016又有幾篇權(quán)威性文章,一篇的題目是“精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的幻想”[19];另一篇的題目是“個(gè)體化癌癥醫(yī)療的限度”[20];LancetOncology雜志的文章說(shuō)“精準(zhǔn)腫瘤學(xué),按目前的辦法可能是不成功的,在作出重大調(diào)整并證實(shí)前,不能確認(rèn),因?yàn)橐环N設(shè)想是需要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格檢驗(yàn)的”[21]。

在慶賀復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院90周年華誕之際,讓我們回顧上海醫(yī)學(xué)院的首任院長(zhǎng)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)的首任會(huì)長(zhǎng)顏福慶教授,他在1924年中華醫(yī)學(xué)會(huì)第五屆大會(huì)上的演講中說(shuō):“西醫(yī)必須大眾化,必須中國(guó)化,大眾化和中國(guó)化不應(yīng)該依靠外國(guó)的醫(yī)生,而應(yīng)該由中國(guó)的醫(yī)生自己來(lái)實(shí)現(xiàn)。”筆者以為,這段話仍有現(xiàn)實(shí)意義。筆者已是耄耋之年,祝愿年輕同道,在質(zhì)疑中實(shí)現(xiàn)更多的超越,為發(fā)展有中國(guó)特色的醫(yī)學(xué)作出更大貢獻(xiàn)。

肝癌; 癌早診早治; 癌轉(zhuǎn)移; 癌癥治療

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△Corresponding author E-mail:zytang88@163.com

R735.7

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.06.002

2017-09-22;編輯:張秀峰)