乙型肝炎病毒與Ⅰ型干擾素系統相互作用新機制及治療新策略的研究

陳捷亮 李建華 張小楠 鄔 敏 施碧勝 方 鐘 袁正宏

(復旦大學上海醫學院教育部/衛計委醫學分子病毒學重點實驗室 上海 200032)

專家簡介袁正宏,1966年出生,研究員,博士生導師。1985年畢業于江蘇南通醫學院醫療系本科,1993年獲上海醫科大學醫學博士學位。1995—1996年獲歐共體居里獎學金在英國帝國理工學院圣瑪麗醫院進修丙型肝炎病毒分子生物學;1999、2002年作為高級訪問學者分別在美國Washington University (St Louis)及Rockefeller University進行HCV分子生物學及RNA-蛋白相互作用的研究工作。現任復旦大學黨委副書記,基礎醫學院病原生物學系主任,教育部/衛計委醫學分子病毒學重點實驗室主任。為國家杰出青年基金獲得者,國家973基礎研究計劃首席科學家,曾獲 973計劃先進個人、全國高等學校優秀骨干教師、教育部首屆“青年教師獎”等榮譽,入選上海市優秀學科帶頭人、上海市醫學領軍人才和國家“百千萬人才計劃”。任中華醫學會第八屆醫學病毒學分會主任委員,國家傳染病防治重大專項病毒性肝炎項目責任專家組副組長,國務院學位委員會學科評議組成員等。

20多年來主要針對病原生物引起傳染病的臨床問題開展轉化型應用基礎研究,近十年重點對肝炎病毒與天然免疫重要組分干擾素相互作用的新機制及治療新策略進行系統研究,揭示了乙肝病毒通過表面抗原和多聚酶影響機體天然免疫系統作用的新機制;提出了新的IFN-α抑制HBV復制機制和抗病毒策略;找到了與干擾素初期療效相關miRNA分子,為選擇合適患者進行干擾素個體化治療、提高療效和研制新型抗病毒藥物提供了實驗依據;同時開展新發傳染病病原監測的研究,全球首次鑒定到H7N9病毒并進行了耐藥特征及檢測方法的研究工作,有力保障了人民健康和社會穩定。已發表SCI論文80余篇,他引總數逾2 000次,尤其在NewEnglJMed,Lancet,NatImmunol,JClinInvest,Hepatology,JVirol,JBiolChem和JImmunol等國際著名學術刊物發表重要及系統性論文,已經獲得4項國家專利授權,作為負責人和骨干曾獲教育部自然科學一等獎和二等獎、國家自然科學三等獎、中華醫學獎一等獎、衛生部和上海醫學科技獎等。

上海醫學院創建90周年寄語慶九十祝輝煌 望百年圓夢想

乙型肝炎病毒與Ⅰ型干擾素系統相互作用新機制及治療新策略的研究

陳捷亮 李建華 張小楠 鄔 敏 施碧勝 方 鐘 袁正宏△

(復旦大學上海醫學院教育部/衛計委醫學分子病毒學重點實驗室 上海 200032)

乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)感染是嚴重危害人類健康的重要疾病之一,迄今尚無治愈藥物。干擾素(interferon,IFN)由于HBeAg/HBsAg血清轉換清除率較高、獲得療效后復發率低,成為臨床抗乙肝病毒藥物之一,但由于僅約20%～40%的患者對IFN有較好應答,其臨床應用受到很大阻礙。鑒于此,國內外學者近年來利用體外HBV復制感染細胞模型及動物模型與臨床乙型肝炎患者隊列,采用多種研究手段,一方面研究IFN及IFN誘導的細胞基因在抗HBV及信號傳導途徑中的作用及新機制,另一方面研究HBV復制和蛋白表達對天然免疫信號通路、IFN誘生和抗病毒效應的影響,同時以此為基礎探索優化干擾素治療及治愈慢性乙肝的新型措施和手段。本文重點介紹了作者所在課題組的研究工作,并對未來發展提出了展望。

乙肝病毒; 干擾素; 抗病毒機制; 病毒拮抗逃逸; 新型治療策略

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)簡稱乙肝病毒,是一種嗜肝DNA病毒。HBV持續感染導致的慢性疾病是嚴重危害人類健康的重要疾病之一。近年來雖然隨著乙肝疫苗接種的推行,已經大大降低了易感人群尤其是新生兒感染HBV的風險,但據統計全球仍有約2.4億HBV慢性感染者,其中我國逾0.9 億,并且每年有近百萬人死于HBV感染所致肝衰竭、肝硬化和原發性肝細胞癌等肝臟疾病。

目前用于治療慢性乙肝病毒感染的藥物有核苷(酸)類似物和干擾素(interferon,IFN)[1],核苷(酸)類似物通過抑制HBV逆轉錄酶的作用能顯著降低血清病毒載量,但因不直接抑制乙肝表面抗原(HBsAg)和e抗原(HBeAg)等病毒抗原的表達,及不能有效靶向HBV轉錄復制的模板即共價閉合環狀DNA(cccDNA),大多數患者需長期乃至終身服藥,易出現耐藥病毒株且停藥后HBV復制水平極易反彈;干擾素是一種兼具直接抗病毒效應和間接免疫調節功能的細胞因子,根據所結合受體的不同,IFNs目前被分為Ⅰ(IFN-α和IFN-β等)、Ⅱ(IFN-γ)和Ⅲ型(IFN-λ),其中IFN-α已被廣泛用于臨床治療乙型肝炎。與核苷類藥物相比,IFN-α由于其 HBeAg/HBsAg血清轉換率相對較高,不易發生病毒變異,且持續應答率高而停藥復發率低,使得大量患者獲益:或痊愈,或延長了壽命,或改善了生活質量。盡管如此,由于IFN-α的不良反應和給藥形式復雜,且僅約20%～40%的患者對IFN治療有較好應答(治療48周HBeAg轉陰)[2-3],患者依從性不高,其臨床治療應用仍受到很大的阻礙。因此,有必要加強對干擾素與乙肝病毒及其感染相互作用的基礎理論和基于臨床治療實踐的研究,以進一步提高干擾素的臨床應用價值。

鑒于此,國內外學者包括本研究組十多年來利用HBV體外病毒復制和感染細胞模型、動物模型及臨床乙型肝炎患者隊列,采用從分子生物學到免疫學的多種研究手段,一方面研究干擾素及干擾素誘導的細胞基因在抗HBV及信號傳導途徑中的作用及新機制,另一方面研究HBV基因復制和蛋白表達對天然免疫信號通路,干擾素誘生和抗病毒效應的影響,并以此為基礎探索優化干擾素治療及新型治愈慢性乙肝的措施和手段。

Ⅰ型干擾素抑制乙肝病毒復制的新機制一般認為IFN-α通過作用于相應的IFN受體,激活JAK-STAT信號通路,進而誘導大量IFN誘導基因(IFN stimulating genes,ISGs)的表達,從而發揮抗病毒和免疫調節作用[4]。但目前對抑制HBV相關的ISGs及IFN的作用機制仍所知甚少,這直接阻礙了人們開發特異性提升IFN療效、降低IFN不良反應的方法。

通過芯片和多種分子生物學手段,本研究組在國內外首次提出和證實IFN可通過誘導天然免疫系統的重要接頭分子MyD88蛋白的表達發揮抗HBV作用[5],進一步研究表明MyD88的主要作用機制為通過激活NF-κB信號、降低病毒前基因組RNA(pre-genomic RNA,pgRNA)的穩定性和亞基因組RNA的出核而發揮抗HBV作用[6-7]。此外,還發現DNA依賴的IFN調節因子激活蛋白(DAI)具有抗乙肝抗病毒活性,其可以下調HBV RNA,復制中間體DNA以及e、s抗原水平,與激活NF-κB的活性相關但不依賴于它對IFN的誘導產生[8]。

鑒于HBV在肝細胞中可通過多種機制對抗干擾素的抗病毒作用,本研究組創新性地提出IFN-α可能通過肝非實質細胞分泌的外泌體(exosomes)抑制肝細胞中HBV復制的假設。通過一系列體內外實驗,發現IFN-α可作用于肝非實質細胞,大量上調抗病毒分子的表達,然后肝非實質細胞通過分泌外泌體可把抗病毒分子轉移至肝細胞,從而恢復其在肝細胞中的抗HBV活性[9]。通過這種外泌體介導的抗病毒分子細胞間轉移的方式,IFN-α在病毒具有很強拮抗能力的條件下仍然能控制病毒感染。并且外泌體通過類似的方式在體內參與了IFN-α控制其他病毒感染,比如丙型肝炎病毒、鼠肝炎病毒、腺病毒等,提示外泌體介導的抗病毒分子的轉移是IFN-α發揮抗病毒作用的普適機制。

上述研究結果一方面揭示了IFN-α通過作用于肝細胞抑制HBV復制的新機制,另一方面發現外泌體可作為一種全新的抗病毒活性傳遞介質介導干擾素抗病毒作用,這既拓展和豐富了IFN-α的抗病毒理論,還提出了固有免疫介導的抗病毒活性具有細胞間傳遞性這一新概念,可能為優化臨床治療方案、研制新型抗病毒藥物提供理論依據。

HBV拮抗并逃逸Ⅰ型IFN系統的新機制大量研究證實病毒經長期演化發展出了多種干預干擾素及其信號通路關鍵環節的策略,由此有利于病毒建立和維持感染[10]。20世紀80年代聞玉梅院士發現乙肝患者血漿白細胞誘生干擾素的能力減弱[11],但不清楚其詳細機制。本研究組證實慢乙肝患者外周血中的干擾素生成專職細胞——漿樣樹突狀細胞(pDC)分泌IFN-α的功能受損,且HBV編碼的表面抗原HBsAg在抑制TLR9介導的pDC IFN-α產生方面扮演了重要角色[12],其機制為HBsAg可誘導單核細胞分泌IL-10和TNF-α同時下調pDCs上的TLR9表達水平[13]。除對干擾素誘生產生影響,本組也發現HBsAg對其他抗病毒相關炎性因子如IL-12的產生及HBV特異性T細胞的激活有影響[14-16]。上述結果提示了HBsAg這一在HBV感染中大量持續表達的病毒抗原,具有干擾宿主抗HBV免疫的作用,揭示了其與慢乙肝持續感染及難以治愈的密切關聯。

一般認為肝細胞是HBV復制的場所,同時也是干擾素發揮效應的靶細胞。本研究組提出HBV可能通過抑制肝細胞內模式識別通路及干擾素的合成和效應通路而拮抗干擾素的抗病毒作用。研究發現HBV編碼的多聚酶蛋白(polymerase,Pol)可與宿主分子DDX3相互作用,對RIG-I和TLR-3介導的IFN-β誘生發揮抑制作用[17];此外,還發現HBV Pol通過與病毒DNA識別通路的重要接頭分子STING結合,抑制其泛素化修飾從而抑制Ⅰ型干擾素的誘生[18];另一方面,HBV Pol被發現還具有抑制IFN-α抗病毒效應和IFN-α誘導的干擾素刺激基因MyD88產生的作用[19],機制包括Pol通過與宿主激酶分子PKC-δ和核漿運輸蛋白Importin-α5結合,干擾STAT1分子的727位絲氨酸磷酸化及STAT1、STAT2分子的核漿轉位,其中轉錄因子STAT1入核抑制在IFN-α體外處理的慢乙肝患者肝穿標本中得到證實[20];進一步研究發現,HBV復制過程中所產生的剪接體含量多少與干擾素治療應答效果好壞呈顯著負相關,其機制與HBV剪接體RNAs所編碼的部分特定剪接體相關蛋白具有類似Pol的拮抗IFN效應通路的結構域有關[21]。

綜上,據本研究組在細胞、動物模型和患者不同層面發現的結果提示,HBV在長期演化過程中建立了拮抗并逃逸IFN系統的策略,分別針對免疫細胞和肝細胞中干擾素誘生和抗病毒效應等多個環節。這為HBV逃逸干擾素抗病毒作用、建立慢性感染及慢性乙肝感染者對IFN-α治療不敏感等現象提供了分子機制上的解釋。同時,這些研究提示逆轉病毒對干擾素誘生和效應通路的抑制可望為優化臨床治療方案、研制新型抗病毒藥物提供理論依據[22-24]。

干擾素個性化治療標志物及新型抗病毒策略如前所述,雖然對干擾素在清除HBV過程中的角色以及HBV的拮抗策略已有了許多新的認識,而如何提升優化干擾素對于HBV的抗病毒效應逐漸成為了人們研究的新課題。本研究組在深入了解干擾素抗乙型肝炎病毒及病毒逃逸機制的基礎上研制了HBV感染個性化診斷手段,并探索了新型抗HBV策略。

由于干擾素治療乙肝應答率低、不良反應大且治療費用較高,為找尋治療前預測干擾素治療效果的方法,本研究組通過對乙肝患者血漿miRNA表達譜分析,找到了11個與干擾素治療慢性乙肝療效相關的miRNA分子,預測靈敏度達到73.3%,特異度達到75%。如將miRNA模型與其他宿主因素(如ALT)結合,總體預測準確率能進一步提高[25]。為探索聯合治療的新策略,對不同組合細胞因子作用下IFN誘導的細胞基因尤其是抗病毒效應基因表達變化進行了研究,發現IFN-α和IFN-γ聯合使用抑制病毒復制的作用明顯增加,并發現IRF-1在控制和加強基因轉錄中發揮關鍵作用[26]。

為打破HBV編碼蛋白介導的對IFN抗病毒效應的抑制及探索干預HBV宿主細胞核內所儲存HBV基因組DNA的新策略,本研究組設計了針對HBV DNA序列的TALE核酸酶(TALEN),在細胞和小鼠模型實驗均證實HBV特異性的TALEN不僅可抑制HBV抗原標志物HBsAg和HBeAg的產生,而且可部分降低核內cccDNA的含量及使cccDNA特定位點發生突變進而導致轉錄失活,同時其與IFN等乙肝治療藥物聯用可進一步降低pgRNA水平和cccDNA含量[27]。與TALEN類似的是,隨著CRISPR/Cas9技術的飛速發展,其也被嘗試用于靶向HBV基因組DNA[28],但體內投遞方式和安全性等方面有待進一步研究和評估。此外,本組通過比較不同肝細胞株內干擾素誘生和效應通路,發現部分肝細胞株干擾素誘生及反應性存在缺陷[29-30],而使用可顯著激活干擾素誘生基因表達的特定IFN-α亞型具有更好地抑制HBV基因復制和抗原表達的作用[30]。上述研究為臨床上發展HBV感染的個體化診斷手段、研制新型治療策略和方案等提供了理論基礎和技術支撐。

干擾素已經發現60年,應用于乙型肝炎治療已有近30的歷史。本研究組圍繞HBV和宿主干擾素系統相互作用機制這一關鍵科學問題,通過一系列連續性的研究,多角度多層面地闡明了干擾素抗乙肝病毒及乙肝病毒逃逸干擾素系統新的分子機制,同時基于此提出了提升干擾素抗病毒效應及優化、指導干擾素治療的新方法和新策略(圖1)。鑒于近年來我們組與國內外其他研究組發現干擾素對于cccDNA,這一HBV持續感染和難以治愈的核心,不僅可通過表觀機制抑制其轉錄活性[31-32],還可通過誘生胞嘧啶脫氨酶APOBEC3A對其進行非殺細胞式降解清除[33-34],同時結合新型HBV研究模型[35-36]、本研究組建立的cccDNA原位檢測[37]和HBV轉錄調控[38-39]等技術手段的創新與理論認知的發展[40],我們有理由相信對乙肝病毒與干擾素系統相互作用新機制的研究將進一步深入,從而為揭示HBV持續感染的關鍵分子機制,為優化臨床治療方案及研制新型抗HBV策略、藥物,進而為最終實現乙肝治愈提供助力。

圖1乙肝病毒與I型干擾素相互作用新機制及策略模式圖
Fig1InterplaybetweenhepatitisBvirusandtypeⅠinterferon:fromnewmechanismstonoveltreatmentstrategies

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InterplaybetweenhepatitisBvirusandthetypeⅠinterferonsystemandnewtherapeuticstrategies

CHEN Jie-liang, LI Jian-hua, ZHANG Xiao-nan, WU Min,SHI Bi-sheng, FANG Zhong, YUAN Zheng-hong△

(MoE/MoHKeyLaboratoryMedicalMolecularVirology,ShanghaiMedicalCollege,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Hepatitis B virus (HBV) infection has been one of the most important public health problems,however,no complete cure is currently available.Although interferon (IFN)-α has been clinically used as a drug for chronic hepatitis B therapy because of its advantages including a higher rate of HBsAg/HBeAg seroconversion and a lower rate of recurrence after cessation of treatment,only 20%-40% of patients respond well to IFN therapy,thus hampering its clinical application.In recent years,based on theinvitroHBV replication and infection cell models,animal models and patient cohort with hepatitis B and by using a variety of methods,studies have been made.On the one hand,to identify new mechanisms underlying the IFN- and IFN-induced genes-mediated anti-HBV activities and signaling transduction,on the other hand,to reveal the effect and mechanisms of HBV replication and viral proteins in regulating the innate immune signaling pathways and IFN induction and antiviral action,based on which new strategies and approaches for optimization of IFN-based therapy and for a HBV cure have been further explored.This review mainly introduces the research findings of author’s group and the future development is prospected.

HBV; IFN; antiviral mechanisms; viral antagonism and evasion; novel therapeutic strategies

R373.2+1

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.06.016

國家重點基礎研究發展(973)計劃(2012CB519000),國家科技重大專項課題(2008ZX10002006,2012ZX10002007),國家自然科學基金(30425041,30900062,31200129)

△Corresponding author E-mail:zhyuan@shmu.edu.cn

*ThisworkwassupportedbythetheNationalProgramonKeyBasicResearchProjectofChina(2012CB519000),NationalScienceandTechnologyMajorProjectoftheMinistryofScienceandTechnologyofChina(2008ZX10002006,2012ZX10002007),andtheNationalNaturalScienceFoundationofChina(30425041,30900062,31200129).

2017-10-14;編輯:張秀峰)