復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院表觀遺傳研究回顧

徐彥輝 藍(lán) 斐 葉 丹 丁廣進(jìn) 徐國良

(復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院 上海 200032)

專家簡介徐國良,博士,研究員,博士生導(dǎo)師,中國科學(xué)院院士(2015年當(dāng)選)。曾先后在德國馬普分子遺傳學(xué)研究所從事博士后研究,新加坡國立大學(xué)生命科學(xué)中心任實(shí)驗(yàn)室主任,哥倫比亞大學(xué)遺傳發(fā)育系從事博士后研究,哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)系任副研究員,中國科學(xué)院上海生化與細(xì)胞研究所任研究員。2017年3月起任復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院研究員兼執(zhí)行院長。

主要研究方向?yàn)楸碛^遺傳學(xué)研究。所領(lǐng)導(dǎo)的課題組在DNA去甲基化的發(fā)生機(jī)制及其生物學(xué)意義上取得了具有理論意義的開拓性原創(chuàng)成果,在國內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域產(chǎn)生重要影響,兩次入選“中國科學(xué)十大進(jìn)展”(2011年度、2016年度)。共發(fā)表論文74篇,以通信(共同)作者身份發(fā)表28篇,近5年代表性論文發(fā)表在Science、Nature、Cell、CellStemCell等國際知名學(xué)術(shù)期刊。申報(bào)專利2項(xiàng)。曾榮獲上海市自然科學(xué)一等獎和陳嘉庚生命科學(xué)獎。

上海醫(yī)學(xué)院創(chuàng)建90周年寄語祝上海醫(yī)學(xué)院在新一輪學(xué)科建設(shè)中早日如愿以償！

復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院表觀遺傳研究回顧

徐彥輝 藍(lán) 斐 葉 丹 丁廣進(jìn) 徐國良△

(復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院 上海 200032)

一般認(rèn)為,表觀遺傳學(xué)是研究由非基因序列變化造成可遺傳性狀的科學(xué),其所涵蓋的調(diào)控形式廣泛參與細(xì)胞生命活動的各個過程,并且在許多疾病的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要的調(diào)控作用。人類基因組計(jì)劃之后,表觀遺傳研究的一系列發(fā)現(xiàn)讓人們意識到遺傳信息調(diào)控的復(fù)雜性和精細(xì)性,該領(lǐng)域成為21世紀(jì)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最為活躍的研究方向之一。復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院(Institute of Biomedical Sciences,Fudan University,簡稱“IBS”)依托于上海醫(yī)學(xué)院,自建院之初就將“醫(yī)學(xué)表觀遺傳學(xué)”列入重點(diǎn)研究方向,經(jīng)過12年的發(fā)展,該方向上已經(jīng)產(chǎn)生了一大批在國際上具有高影響力的原創(chuàng)性成果。這些成果對提升我國在世界范圍內(nèi)表觀遺傳領(lǐng)域的影響具有重要意義,同時對復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)相關(guān)學(xué)科的建設(shè)和人才培養(yǎng)做出了重要貢獻(xiàn)。本文主要對復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院在表觀遺傳領(lǐng)域取得的一批具有代表性的研究成果進(jìn)行了總結(jié)與回顧。

復(fù)旦大學(xué); 生物醫(yī)學(xué)研究院; 表觀遺傳

2004年3月,復(fù)旦大學(xué)決策籌建生物醫(yī)學(xué)“985工程”科技創(chuàng)新平臺,在此背景之下,生物醫(yī)學(xué)研究院(以下簡稱“IBS”)應(yīng)運(yùn)而生,細(xì)胞生物學(xué)和遺傳學(xué)家賀福初院士受聘為IBS第一任院長,研究院于2005年5月21日正式揭牌運(yùn)行。2007年9月,遺傳學(xué)家賀林院士受聘為IBS第二任院長。2013年至2016年3月,分析化學(xué)家楊芃原教授擔(dān)任常務(wù)副院長主持工作。2016年4月,著名心血管病學(xué)專家、中國科學(xué)院院士、中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會主任委員葛均波出任生物醫(yī)學(xué)研究院院長。2017年3月,著名表觀遺傳學(xué)家、中國科學(xué)院院士、中科院生化與細(xì)胞研究所研究員徐國良擔(dān)任生物醫(yī)學(xué)研究院執(zhí)行院長。

IBS以創(chuàng)建“中國第一、世界一流的生物醫(yī)學(xué)交叉學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)”為奮斗目標(biāo),聚焦轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué),經(jīng)過十余年的建設(shè)已經(jīng)在生物醫(yī)學(xué)交叉學(xué)科領(lǐng)域形成 “醫(yī)學(xué)表觀遺傳學(xué)”、“代謝與腫瘤的分子細(xì)胞生物學(xué)”、“系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)”3個優(yōu)勢方向。建院之初,引入施揚(yáng)、熊躍、管坤良和石雨江等一批國際杰出科學(xué)家,通過創(chuàng)新性的“雙聘模式”帶來了前沿的學(xué)術(shù)思想和方法。在他們的推動和帶領(lǐng)下,IBS經(jīng)過十余年的建設(shè)與發(fā)展,目前在表觀遺傳領(lǐng)域已取得多項(xiàng)國際領(lǐng)先學(xué)術(shù)成果,并開辟了“表觀遺傳和代謝交互調(diào)控”的嶄新方向。這些成果對提升我國在世界范圍內(nèi)表觀遺傳領(lǐng)域的影響具有重要意義,同時對復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)相關(guān)學(xué)科的建設(shè)和人才培養(yǎng)也做出了不可磨滅的貢獻(xiàn)。

本文將全面系統(tǒng)地介紹過去10年IBS在表觀遺傳領(lǐng)域取得的亮點(diǎn)成果,限于資料收集可能的遺漏以及文章篇幅的限制,相關(guān)介紹無法面面俱到,或有疏漏之處還望讀者諒解。

表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容概述表觀遺傳學(xué)是衍生于遺傳學(xué)的一門學(xué)科,早期的定義比較寬泛,一般用來解釋經(jīng)典遺傳學(xué)不能解釋的生命現(xiàn)象。最近20多年,隨著科學(xué)家逐漸認(rèn)識到一些表觀遺傳現(xiàn)象的本質(zhì)依賴于染色質(zhì)對基因表達(dá)調(diào)控的決定。當(dāng)前較為大家接受的表觀遺傳學(xué)定義被表述為“不依賴于DNA序列變化而是由于染色質(zhì)改變所產(chǎn)生的可穩(wěn)定遺傳的表型”[1]。目前,表觀遺傳學(xué)涵蓋的研究領(lǐng)域包括:DNA甲基化、組蛋白修飾、組蛋白變體、染色質(zhì)重塑和非編碼RNA等。相比于序列固定的基因組,表觀組的最大特點(diǎn)是其可塑性,正因?yàn)楸碛^組的多樣性才使得擁有相同基因組的細(xì)胞具有不同的功能,并且可通過可逆的方式積極響應(yīng)周圍環(huán)境變化。由于表觀遺傳調(diào)控廣泛參與細(xì)胞的各個生命活動過程并且與許多疾病的發(fā)生發(fā)展密切關(guān)聯(lián),而且目前有多類參與表觀遺傳調(diào)控的關(guān)鍵因子已成為臨床上疾病治療的重要靶點(diǎn),因而深入研究表觀遺傳調(diào)控的分子機(jī)制及其相關(guān)生物學(xué)功能具有重要的意義[2]。

代表性工作介紹

組蛋白甲基化動態(tài)調(diào)控以及識別的分子機(jī)制以及臨床相關(guān)性 組蛋白賴氨酸甲基化是非常重要的表觀遺傳調(diào)控方式,主要由一系列組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基化酶調(diào)控,廣泛參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控。組蛋白甲基化異常與包括腫瘤在內(nèi)的許多重大疾病密切相關(guān),并且可以在不同類型的細(xì)胞中特異性的激活或者抑制基因的轉(zhuǎn)錄活性。2004年,哈佛大學(xué)施揚(yáng)教授課題組鑒定到了首個組蛋白賴氨酸去甲基化酶LSD1,該成果發(fā)表在Cell雜志上,這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)結(jié)束了長達(dá)40多年關(guān)于組蛋白是否可以去甲基化的爭議,開啟了組蛋白修飾動態(tài)調(diào)控的新領(lǐng)域[3]。

2005年,IBS建立之初,應(yīng)首任院長賀福初院士邀請,施揚(yáng)教授和石雨江教授成為復(fù)旦-哈佛雙聘PI,并于2007年聯(lián)合成立了IBS表觀遺傳實(shí)驗(yàn)室。在當(dāng)時,很多催化酶類已被發(fā)現(xiàn),但是表觀遺傳信號的生物學(xué)意義以及解讀機(jī)制卻急待研究。于是他們將研究方向定位在“表觀遺傳密碼的識別和解讀”方面。在和藍(lán)斐課題組的長期合作中,做出了一系列創(chuàng)新性的科研成果:(1)增強(qiáng)子過度活化態(tài)以及和腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。他們發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)修飾閱讀蛋白RACK7/ZMYND8可識別增強(qiáng)子特征性組蛋白甲基化信號,并通過組蛋白去甲基化將增強(qiáng)子活性維持在正常范圍。在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移時,該機(jī)制丟失,導(dǎo)致增強(qiáng)子甲基化升高,進(jìn)入過度活化狀態(tài)并引發(fā)附近癌轉(zhuǎn)移基因失控[4]。在學(xué)術(shù)上,該研究發(fā)現(xiàn)了增強(qiáng)子過度活化態(tài)的分子基礎(chǔ),在臨床問題中,該研究提示可通過抑制增強(qiáng)子甲基化水平控制部分腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。鑒于該成果的創(chuàng)新性與重要性,此項(xiàng)研究還榮獲了“2016中國十大醫(yī)學(xué)進(jìn)展(基礎(chǔ)研究)”;(2)組蛋白變體甲基化信號的識別方式以及與RNA剪切的相關(guān)性。施揚(yáng)、石雨江與藍(lán)斐合作團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了BS69/ZMYND8識別組蛋白變體H3.3甲基化,從而調(diào)控靶基因的mRNA剪切成熟。該成果幫助該領(lǐng)域首次認(rèn)識到組蛋白H3.3變體上的甲基化信號不同于經(jīng)典的H3.1上所攜帶的信號,并第一次鑒定了主要調(diào)控內(nèi)含子延滯的表觀遺傳因子,并將組蛋白H3.3變體與RNA剪切聯(lián)系起來。該機(jī)制在多類腫瘤發(fā)生中普遍缺失,改變了組蛋白變體甲基化在腫瘤研究中長期被忽視的狀態(tài),并首次將其與RNA剪切這一基本生命活動聯(lián)系起來[5]。值得一提的是,藍(lán)斐教授和施揚(yáng)教授還因?yàn)樯鲜鲅芯渴苎赑NAS雜志上發(fā)表相關(guān)綜述文章[6];(3)組蛋白甲基化與DNA甲基化的交互調(diào)控機(jī)制。闡明了精氨酸甲基化特異性識別方式及其與指導(dǎo)DNA甲基化精確復(fù)制的分子機(jī)制[7];(4)揭示了一種染色質(zhì)調(diào)控的“蝴蝶效應(yīng)”。石雨江教授、施揚(yáng)教授及譚理副研究員領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)揭示了一種染色質(zhì)調(diào)控的“蝴蝶效應(yīng)”:基因組DNA上微小的甲基化修飾(主要發(fā)生在胞嘧啶)被TET (ten-eleven translocation)家族蛋白氧化,啟動DNA去甲基化反應(yīng),繼而激發(fā)染色質(zhì)組蛋白密碼(histone code)的重編程,導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄活性從“完全沉默”(silenced)的狀態(tài)進(jìn)入到“準(zhǔn)備待發(fā)”(poised)的狀態(tài)。這項(xiàng)工作一方面反映了高等生物染色質(zhì)結(jié)構(gòu)與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的復(fù)雜性,另一方面也為腫瘤等復(fù)雜疾病的表觀遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)異常與不同表觀遺傳調(diào)控通路之間的內(nèi)在聯(lián)系提供了新的分子機(jī)制解釋[8]。

DNA甲基化動態(tài)調(diào)控的分子機(jī)制及組蛋白去甲基化酶的識別與活性調(diào)節(jié)機(jī)制 DNA甲基化是一種重要的表觀遺傳修飾。哺乳動物DNA甲基化主要發(fā)生在胞嘧啶第5位碳原子上,稱為5-甲基胞嘧啶(5-mC),對基因表達(dá)、基因印記等發(fā)揮重要調(diào)控作用,其失調(diào)伴隨多種疾病發(fā)生[9]。生物體中DNA甲基化是動態(tài)的,由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶在基因組上建立甲基化,TET家族蛋白氧化5-mC起始DNA去甲基化過程[10]。徐彥輝課題組圍繞DNA甲基化動態(tài)調(diào)控蛋白以及組蛋白去甲基化酶的識別與活性調(diào)節(jié)開展了一系列結(jié)構(gòu)功能研究:(1)首次報(bào)道了TET2和DNA底物的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)[11],闡明了TET蛋白發(fā)生催化反應(yīng),識別DNA底物的分子機(jī)制。發(fā)現(xiàn)并揭示TET蛋白對3種不同DNA底物有明顯活性差異,很好地說明了細(xì)胞內(nèi)5hmC水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于5fC及5caC[12];(2)闡明了組蛋白激活DNMT3A調(diào)節(jié)DNA甲基化建立的分子機(jī)制[13]。闡明了UHRF1和DNMT1介導(dǎo)DNA甲基化維持的分子機(jī)制[14-15],與施揚(yáng)課題組合作揭示了UHRF1蛋白水平隨細(xì)胞周期動態(tài)變化的機(jī)制[16];(3)闡明了組蛋白去甲基化酶的識別及活性調(diào)節(jié)機(jī)制。發(fā)現(xiàn)LSD2存在“雙底物識別位點(diǎn)”[17],與石雨江課題組合作闡明了NPAC蛋白激活LSD2酶活性的機(jī)制[18];發(fā)現(xiàn)LSD2具有E3泛素連接酶活性并抑制癌細(xì)胞生長[19]。上述發(fā)現(xiàn)較為系統(tǒng)地闡明了DNA甲基化調(diào)控蛋白以及組蛋白去甲基化酶LSD2的催化、底物識別和酶活性調(diào)控的分子機(jī)制,并為靶向抑制劑的設(shè)計(jì)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。這些成果得到了國內(nèi)外同行的肯定,被Faculty1000、Cell、ScienceSignaling等作為研究亮點(diǎn)推薦給讀者。徐彥輝所領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)因上述工作,獲得了2016年教育部自然科學(xué)一等獎。

表觀遺傳和代謝交互調(diào)控的分子機(jī)制及其在腫瘤發(fā)生中的機(jī)制 2005年,IBS建立之初,應(yīng)首任院長賀福初院士邀請,管坤良教授和熊躍教授成為復(fù)旦大學(xué)分時PI,于2006年共同組建了復(fù)旦大學(xué)分子與細(xì)胞生物學(xué)研究室(下簡稱“復(fù)旦MCB”)。在和趙世民、雷群英、葉丹教授等的長期合作中,該團(tuán)隊(duì)緊密圍繞“代謝與人類疾病”,將部分研究方向聚焦于“蛋白翻譯后修飾調(diào)控代謝”,取得了一系列原創(chuàng)性的科研成果[20-27]。

值得關(guān)注的是,絕大多數(shù)參與表觀遺傳調(diào)控的酶都以代謝中間產(chǎn)物為底物或輔因子,這預(yù)示著胞內(nèi)代謝狀態(tài)影響代謝物水平,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對核內(nèi)表觀遺傳的調(diào)控可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過目前所了解的范疇。不僅小分子代謝物在全細(xì)胞的總量,而且在亞細(xì)胞區(qū)的濃度及調(diào)控,很可能在另一層次上調(diào)控表觀遺傳學(xué)修飾酶的功能。2009年至今,復(fù)旦MCB團(tuán)隊(duì)在“表觀遺傳和代謝交互調(diào)控”領(lǐng)域取得了一系列突出的學(xué)術(shù)成果。其中,具有代表性的成果包括:(1)發(fā)現(xiàn)在腦膠質(zhì)瘤中高頻率發(fā)生的IDH1 突變可顯性抑制其催化酶活,減少細(xì)胞內(nèi)酮戊二酸(α-KG)產(chǎn)生,直接導(dǎo)致脯氨酸羥基化酶PHD 活力受抑制,使其下游蛋白HIF1α 的蛋白降解受阻,進(jìn)而激活HIF信號通路,促進(jìn)腫瘤生長[28]。該研究首次提出代謝物可作為信號分子,調(diào)控細(xì)胞信號傳導(dǎo)。Science雜志專門為此配發(fā)長篇評論,肯定其重要意義[29]。(2)發(fā)現(xiàn)2-HG 是一種結(jié)構(gòu)上與α-KG類似的小分子代謝物,它可以競爭性地與以α-KG 作為底物的多種雙加氧酶結(jié)合,包括組蛋白去甲基化酶KDM 和TET 家族5-甲基胞嘧啶羥基化酶,降低其酶活性,從而改變表觀遺傳和下游基因轉(zhuǎn)錄[30]。該研究在國際上首次提出“致癌代謝物”的概念,是迄今中國學(xué)者在CancerCell上發(fā)表的他引頻率最高的科研論文。(3)發(fā)現(xiàn)Fumarate和Succinate 也與α-KG 結(jié)構(gòu)非常類似,可作為α-KG 拮抗劑抑制KDM 和TET 活性,從而改變表觀遺傳和下游基因轉(zhuǎn)錄[31],該研究再次證實(shí)“致癌代謝物”的存在,揭示了代謝酶基因IDH1/2、FH、SDH 突變的共同促癌分子機(jī)制,被 Web of ScienceTM選為高引論文。(4)發(fā)現(xiàn)2-HG可抑制 ALKBH 家族 DNA 修復(fù)酶,揭示IDH突變腫瘤對烷基化化療藥物敏感的全新分子機(jī)制,表明除了表觀遺傳調(diào)控,基因組不穩(wěn)定也很有可能是IDH 突變和2-HG促進(jìn)腫瘤發(fā)生的重要原因之一[31]。上述一系列科研成果,開辟了表觀遺傳和分子代謝交互調(diào)控相關(guān)交叉學(xué)科研究的嶄新領(lǐng)域。

結(jié)語經(jīng)過十余年的努力,復(fù)旦大學(xué)IBS在表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域形成了在世界范圍內(nèi)具有競爭力的研究隊(duì)伍,取得了多項(xiàng)國際領(lǐng)先的學(xué)術(shù)成果,持續(xù)在國際頂尖期刊上發(fā)表創(chuàng)新成果,開辟了“表觀遺傳和代謝交互調(diào)控”的嶄新領(lǐng)域。當(dāng)前,IBS正處于快速發(fā)展時期,圍繞表觀遺傳這一優(yōu)勢方向并不斷引入交叉學(xué)科的優(yōu)勢力量,力爭引領(lǐng)或開辟新的研究方向。展望未來,生物醫(yī)學(xué)研究院將進(jìn)一步凝練與“表觀遺傳和代謝交互調(diào)控”相關(guān)的研究方向、加大力度引進(jìn)大量的海內(nèi)外優(yōu)秀人才、努力推動基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化,本著揭示生命科學(xué)最本質(zhì)的基礎(chǔ)研究與針對國家醫(yī)藥創(chuàng)新重大戰(zhàn)略需求的應(yīng)用研究相結(jié)合的原則,不斷銳意進(jìn)取,勇攀科學(xué)高峰,朝著成為以表觀遺傳為研究特色的國際一流研究所的目標(biāo)奮斗。

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RetrospectofInstituteofBiomedicalSciencesofFudanUniversityonepigeneticsresearch

XU Yan-hui, LAN Fei, YE Dan, DING Guang-jin, XU Guo-liang△

(InstituteofBiomedicalSciences,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Epigenetics is the study of heritable traits that are not involved in the changes in DNA sequences.It has been widely recognized that epigenetics plays multiple regulatory roles in diverse cellular activities and is associated with the occurrence and development of a variety of diseases.Following the human genome project (HGP),discoveries in the field of epigenetics reveal the complexity and accuracy of genetic regulation.Institute of Biomedical Sciences (IBS),which is affiliated with Fudan University Shanghai Medical School,has been attaching great importance to “Medical Epigenetics” since the establishment of IBS. In the past 12 years,a number of influential discoveries in medical epigenetics have been made,raising China’s status in the field of epigenetics and contributing greatly to the disciplinary construction and talent cultivation of biomedical-related disciplines in Fudan University.In this review,a list of accomplishments in epigenetics in IBS were summarized.

Fudan University; Institute of Biomedical Sciences; epigenetics

Q34

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.06.008

△Corresponding author E-mail:glxu@sibcb.ac.cn

2017-10-17;編輯:張秀峰)