產熱脂肪對代謝性疾病的治療潛能

黃海艷 湯其群

(1復旦大學基礎醫學院生物化學與分子生物學系 上海 200032; 2復旦大學代謝分子醫學教育部重點實驗室 上海 200032)

專家簡介湯其群,1966年出生,江蘇建湖人,長江學者特聘教授,國家杰青,973首席科學家。

1990年畢業于上海醫科大學法醫學系,1995年獲得上海醫科大學生物化學與分子生物學博士學位,同年赴美國Johns Hopkins大學醫學院生物化學系做博士后。2002年受聘為Johns Hopkins大學醫學院兒科內分泌系助理教授兼生化系助理教授。2005年6月辭去美國的職位,全職受聘于復旦大學。現任復旦大學基礎醫學院院長,生物醫學研究院副院長,代謝分子醫學教育部重點實驗室主任,中國生物化學與分子生物學學會副理事長,代謝專業委員會主任委員,JBiolChem雜志副主編。

主要研究方向為脂肪細胞發育分化的機制和肥胖的成因,以及有效地控制肥胖的方法。在ProcNatlAcadSciUSA,GenesDev,MolCellBiol,MolCellProteomics,JBiolChem等SCI雜志上發表論文60余篇。曾獲上海市科技進步一等獎,衛生部科技進步一等獎、國家科技進步二等獎,“霍英東優秀青年教師”一等獎(生物類)和談家楨生命科學創新獎。

上海醫學院創建90周年寄語完善學科體系,創建世界一流醫學學科。

產熱脂肪對代謝性疾病的治療潛能

黃海艷1,2湯其群1,2△

(1復旦大學基礎醫學院生物化學與分子生物學系 上海 200032;2復旦大學代謝分子醫學教育部重點實驗室 上海 200032)

脂肪組織對全身能量穩態的調節發揮重要作用。人體有3種脂肪組織:白色脂肪(white adipose tissue,WAT),棕色脂肪(brown adipose tissue,BAT)和米色脂肪(beige adipose tissue)。棕色脂肪和米色脂肪通過產熱消耗能量,二者并稱為產熱性脂肪組織。本文將對產熱脂肪的調控加以介紹并討論其對代謝性疾病的治療潛能,同時也把本課題組在相關領域的貢獻加以介紹。

產熱脂肪; 能量代謝; 肥胖; 代謝疾病

脂肪組織的分類脂肪組織的功能對于代謝健康起著舉足輕重的作用,脂肪組織在肥胖的發生和進展過程中處于核心位置。目前已知人體存在3種脂肪組織:白色脂肪(white adipose tissue,WAT),棕色脂肪(brown adipose tissue,BAT)和米色脂肪(beige adipose tissue)。白色脂肪組織以三酰甘油的形式儲存能量及為饑餓時提供能源,同時能以內分泌、旁分泌、自分泌的方式分泌脂肪因子,參與調節機體穩態[1-5]。棕色脂肪組織的主要功能是消耗能量和產熱。多種哺乳動物在成年后體內仍保留一定量的棕色脂肪組織,以更好地適應低溫脅迫[6]。人在嬰兒期,棕色脂肪主要分布在腎周和背部,隨著年齡的增長,棕色脂肪發生退化。成人棕色脂肪存在于頸部、鎖骨上部和脊柱旁側[7-11]。棕色脂肪的產熱通過交感神經系統作用于棕色脂肪細胞上的β3腎上腺素能受體,并最終由解偶聯蛋白1 (uncoupling protein,UCP1)完成。在白色脂肪和肌肉中存在誘導性棕色脂肪(inducible BAT),也被稱為米色脂肪(beige fat)[12-16]。米色脂肪細胞通常低表達UCP1,在某些因素誘導下UCP1高水平表達[17-19],進而消耗能量、產熱,其產熱效率與經典棕色脂肪細胞幾乎一樣[15-16,18],這個過程稱為米色化(beiging)。米色脂肪和棕色脂肪雖然所處部位不同,發育來源不同,但行使相同的產熱功能,并在消耗能量方面有同樣的潛力,二者并稱為產熱性脂肪組織[20]。產熱性脂肪組織的分化發育、功能調節和臨床應用都是近幾年代謝領域的研究熱點。在生理條件下,有兩種激活產熱性脂肪組織的情況:冷暴露和飲食攝入(尤其是高熱量的食物)。在冷暴露時,產熱性脂肪組織激活,起到保持體溫恒定的作用;飲食攝入時,產熱脂肪活化,緩解一過性能量高峰,從而維持代謝穩態[21]。

產熱脂肪組織的激活

產熱脂肪組織的來源 在嚙齒類,兩種產熱脂肪細胞起源于不同前體細胞[16,22-25],經典的棕色脂肪細胞起源于來源myf5+的肌節前體細胞[22,25-26],與肌肉細胞相似,而米色脂肪細胞既可以起源于myf5+的細胞,也可以起源于myf5-的細胞[16,24,26]。最新研究結果顯示人的米色脂肪起源于脂肪組織血管網絡,體外實驗顯示脂肪組織塊發育而來的微血管可以在促血管生成因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和人成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor B,hFGF-B)作用下發育成產熱的脂肪細胞[27]。 這些研究提示在人脂肪組織的毛細血管網存在可發育成米色脂肪細胞的前體細胞[15,28-29]。

產熱脂肪組織活化的誘導因素 棕色和米色脂肪的發育和產熱功能受到多種因素的觸發和調節,例如冷暴露、運動、利鈉肽(natriuretic peptides)、格列酮類(thiazolidinediones,TZDs)、甲狀腺激素、骨形成蛋白7(bone morphogenetic protein 7,Bmp7)、骨形成蛋白8B (bone morphogenetic protein 8b,Bmp8b)、irisin、orexin和成纖維細胞生長因子21(fibroblast growth factor 21,Fgf21)[23,30-31]等。本實驗室一直研究BMP4對脂肪細胞發育和代謝的調節作用。我們發現BMP4主要通過激活Smad信號通路誘導多潛能C3H10T1/2細胞向前脂肪細胞定向,p38/MAPK信號通路也參與部分作用,賴氨酰氧化酶(lysyl oxidase,LOX)對該過程非常重要[32]。進一步研究顯示,BMP4通過激活p38/MAPK信號通路激活ATF2及下游PGC1α調節脂肪細胞代謝和米色化[33]。具體表現在:脂肪組織特異性過表達BMP4后脂肪細胞內脂滴變小,線粒體新生增加,Ucp1增加。BMP4轉基因小鼠代謝有所改善,胰島素敏感性增加,能抵御由高脂飲食誘導的肥胖和血脂升高[33]。在前脂肪細胞3T3-L1分化過程中加入BMP4,也可使細胞獲得米色脂肪細胞的表型。BMP4這種新功能的闡明可為臨床干預肥胖和改善胰島素敏感性提供新思路。另外,在誘導米色脂肪的新生過程中,BMP4促進血管的生成,也下調血管周細胞內PDGFRβ的蛋白水平,從而促進干細胞的成脂分化[34],BMP4協調的兩種作用最終使皮下脂肪組織中米色脂肪細胞募集增加,代謝功能增強 (圖1)。

BMP4 stimulates proliferation of stem cells,which exist around the vascular expressing PDGFRβ,as well as adipogenic differentiation and further beiging.

圖1BMP4在脂肪細胞招募及米色化中的作用
Fig1TheroleofBMP4inadipocyterecruitmentandbeiging

產熱脂肪組織的發育調控 產熱脂肪組織消耗能量和產熱是通過Ucp1完成的。Ucp1是棕色及米色脂肪細胞線粒體內膜的一種易化的質子通道,質子通過該通道回流,從而破壞呼吸鏈電子傳遞過程中所建立的跨內膜的質子電化學梯度,不能驅動ATP合酶合成ATP,而電化學梯度儲存的能量以熱能形式釋放,用于維持體溫。Ucp1的表達主要在轉錄水平進行調節。在Ucp1基因5′側翼序列含有近端調節區域和遠端增強子區域。近端調節區域含有C/EBP調節位點和cAMP調節元件(CRE,cAMP response element)[35-36]。遠端增強子區域含有另外2個cAMP (cyclic adenosine monophosphate)調節元件和復雜的核受體結合位點組合,如PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor)激活劑、維甲酸類及甲狀腺激素等的結合位點[37-39]。調控產熱脂肪發育的主要調控因子是PRDM16 (PRD1-BF1-RIZ1 homologous domain containing 16)[40]和過氧化物酶體增生物激活受體γ共激活因子1α (PPARγ-co-activator-1α,PGC-1α)[41-42]。許多誘導棕色脂肪細胞發育的因素也能誘導米色脂肪細胞的形成,例如β3腎上腺素能受體激動劑,PPAR激動劑、維甲酸、FGF21等,另外BMP家族的某些成員、飲食及運動等都能誘導米色脂肪的形成,具體調控機制我們在《新生物學年鑒2014》[43]中有詳細描述。以下重點介紹巨噬細胞對米色脂肪細胞的調控,我們課題組在其中做了大量工作。

巨噬細胞調節米色脂肪細胞功能 巨噬細胞具有抗炎性和致炎性兩種不同的狀態:抗炎性巨噬細胞是M2型巨噬細胞或者替代激活巨噬細胞(Alternative activated macrophage,AAM);而炎性巨噬細胞又被稱為M1型巨噬細胞,或者經典激活巨噬細胞(classical activated macrophage,CAM)[44]。正常情況下,M2型巨噬細胞(AAMs)是構成機體脂肪組織中常駐巨噬細胞的主要成分,分泌抗炎因子IL-10,參與維持脂肪組織內的代謝平衡;相反,肥胖狀態下體內狀態傾向對M1型巨噬細胞(CAMs)的募集。值得注意的是,肥胖并沒有使脂肪組織內的M2型巨噬細胞數目減少,有可能數目還會增加,但是M1/M2的比例發生了明顯改變使得機體處于促炎階段[45]。有研究發現冷暴露時脂肪細胞,或者鍛煉后的肌細胞可以分泌一種多肽Metrnl,激活嗜酸性粒細胞,后者通過分泌IL4激活M2巨噬細胞[46],M2巨噬細胞可以分泌包括去甲腎上腺素在內的兒茶酚胺,通過激活β3腎上腺素能受體(β3AR),促進WAT中脂肪細胞的脂解、線粒體的新生以及上調產熱基因PGC1α和UCP1的表達[47-50]。有研究發現FGF21通過自分泌作用于脂肪細胞促進CCL11的表達和分泌,招募嗜酸性粒細胞進入皮下脂肪組織,增加M2型巨噬細胞的聚集、脂肪前體細胞的增殖和定向成米色脂肪細胞[51]。

缺乏IL-4/IL-13,IL-4的受體IL-4Rα,或IL-4下游的關鍵轉錄因子STAT6的小鼠,M2型巨噬細胞的這一系列反應都不能正常進行,同時BAT中UCP1的表達也相對比正常小鼠有所減少[50]。急性暴露在寒冷的環境中超過6 h,這類小鼠維持核心體溫的能力也受損[47]。除此之外,用外源性IL-4處理的小鼠可以UCP1依賴的方式增加耗氧量,促進米色化,改善高脂飲食誘導的肥胖[52]。Lee等[53]發現IL-4除了對M2型巨噬細胞發揮作用,還可以直接促進前脂肪細胞分化成為米色細胞。這些研究成果提示,在短期的冷暴露階段,IL-4/IL-4Rα相關的M2型巨噬細胞的激活所產生的去甲腎上腺素對于棕色脂肪細胞的激活起到了十分關鍵的作用。

我們課題組發現冷暴露后脂肪組織BMP4表達升高,提示BMP4可以調控冷暴露誘導的米色脂肪的生成。那么BMP4是否調節脂肪組織中巨噬細胞的激活,從而在米色脂肪的生成中發揮作用呢？我們發現BMP4促進M2型巨噬細胞的激活,而抑制M1型巨噬細胞的激活。BMP4通過激活p38/MAPK/STAT6/PI3K-AKT信號通路促進了M2型巨噬細胞的增殖。BMP4除了通過M2型巨噬細胞分泌的兒茶酚胺類激素激活米色脂肪細胞的功能,也能促進M2巨噬細胞分泌促血管生成因子,增加脂肪組織血管的新生,從而在米色脂肪的生成和功能發揮中起作用(待發表)。

產熱脂肪組織對代謝性疾病的治療潛能脂肪組織發育異常與許多疾病密切相關,脂肪組織過多會引起肥胖。過多的脂質沉積又是胰島素抵抗、2型糖尿病、高血壓等心血管疾病、非酒精性脂肪肝以及某些癌癥的主要危險因素[54]。到目前還沒有有效的治療方法。而通過促進棕色和米色脂肪發育或激活已成為治療肥胖的新研究方向。

人具有產熱性脂肪 嬰幼兒利用棕色脂肪維持正常體溫[6,23,29]。PET-CT (positron emission tomography and X-ray computed tomography)顯示成年人也含有UCP-1陽性的產熱脂肪細胞[7-10,55]。成人棕色脂肪主要是指“米色脂肪”,散落在成人體內脊柱兩側以及鎖骨附近的皮膚[15]。體外實驗顯示,人棕色和米色脂肪細胞可以由棕色和白色脂肪組織的SVF分化而來,在體移植研究表明,這些早期的產熱脂肪細胞前體能被激活并發揮燃燒脂肪的作用[27-28,55-56]。Min等[27]發現,激活體外人SVF分化而來的米色細胞在體內保留其產熱功能,而且將人原代的米色脂肪細胞移植能改善正常飲食和高脂飲食誘導的肥胖小鼠的代謝穩態。基礎脂肪細胞培養液中加入cAMP、 forskolin或去甲腎上腺素,能誘導和激活由成人脂肪塊前體細胞發育來的產熱脂肪細胞[28,55-56]。以上關于人原代脂肪細胞的激活和產熱功能提示米色脂肪細胞可用于體內治療肥胖和相關代謝疾病。

人體內產熱脂肪細胞可被冷暴露激活[7,9-10]。中等程度的冷暴露 (16 ℃)情況下,96%志愿者的BAT也被激活,瘦的個體BAT活性比肥胖個體更高[10]。選擇性β3-腎上腺素能受體激動劑米拉貝隆(Mirabegron)能激活BAT,改善成人代謝穩態[8]。冷暴露人血循環中irisin(鳶尾素)和FGF21水平增加,并進一步激活人BAT的產熱功能[31]。有研究發現NAD+/sirtuin (SIRT) 通路能調控脂肪生成和產熱脂肪細胞[57-61]。2012年,Cantó等[57]發現煙酰胺核糖(nicotinamide riboside,NR) 能增加小鼠NAD+水平,激活 SIRT信號通路,提高棕色脂肪的氧化功能、能量消耗和減少飲食誘導的肥胖。2型糖尿病小鼠模型中,NR能提高小鼠葡萄糖耐量和減輕體重[62]。另外,Kahn等[61]也發現NR通過誘導線粒體功能促進產熱。而NR臨床實驗顯示,NR增加細胞能量產生,并且沒有任何嚴重的不良反應[63]。以上結果表明激活BAT形成和活性的激活劑有可能被用于治療肥胖和超重。

產熱脂肪細胞的臨床應用潛能

運動可誘導產熱脂肪形成 運動訓練能提高全身葡萄糖穩態和胰島素敏感性,在臨床上廣泛應用于預防糖尿病和降低2型糖尿病患者血糖,主要負責消耗葡萄糖的骨骼肌的改變是這種作用的核心[64]。盡管骨骼肌對運動所致有利的代謝穩態是最重要的,運動還會導致許多其他組織包括脂肪組織的改變。規律運動訓練能引起脂肪組織脂肪細胞變小,脂含量降低[65-66],線粒體蛋白增加,導致皮下脂肪中米色脂肪細胞增加[67-71]。將小鼠暴露在含有轉輪的豐富環境中3～4周,米色脂肪細胞明顯增加,表現為UCP1、PRDM16和其他棕色或米色脂肪標志基因增加[70-71]。小鼠短期轉輪運動訓練就可導致棕色和米色脂肪標志基因明顯上調[67]。大多數非運動誘導的米色化(冷暴露,許多藥物等),可能通過熱量散失和代償性的腎上腺素能激活,導致產熱需求增加,交感緊張度增加,進而Ucp1增加以提高產熱[72]。然而運動訓練導致米色化的功能目前尚不清楚。主要有以下幾種假說:運動訓練使皮下脂肪細胞變小,脂含量降低會導致身體的絕緣效果下降,必需通過皮下脂肪米色化產熱[72-73];運動能增加皮下脂肪神經支配可能與皮下脂肪米色化有關[72,74];運動通過其他組織的改變導致白色脂肪米色化,例如下丘腦來源的神經營養因子分泌增加與運動誘導的米色化有關[70],骨骼肌釋放的運動因子對米色化有關[75],包括鳶尾素[70]、meteorin樣蛋白1[48]、肌肉生長抑制素(myostatin,MSTN)[48]和 β-氨基異丁酸[76]等。運動誘導的皮下脂肪米色化機制還需進一步闡明。無論通過哪種方式激活產熱脂肪,利用運動增加產熱脂肪生成已成為治療肥胖及相關代謝性疾病提供有效、經濟的方法。

產熱脂肪激活的藥物開發 肥胖發生的根本原因是能量攝入長期大于能量支出。預防或治療肥胖癥則要減少能量攝入,增加能量支出。肥胖癥的治療包括生活方式干預,藥物治療和手術治療。當生活方式干預不能有效降低體重,患者身體狀況又不適合手術時,則需要考慮用藥物治療[77]。目前美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準的可以長期使用的減肥藥有5種,分別為Orlistat,Lorcaserin,Phentermine/topiramate,Naltrexone/bupropion和Liraglutide,但是這些藥物具有不同程度的不良反應,極大地限制了它們在臨床上的應用[78]。因此,減肥的藥物治療遠遠沒有達到理想的臨床效果。開發新藥迫在眉睫。總的來說,人體的產熱性脂肪組織具有良好的消耗多余能量的潛力,并且能在一定條件下激活;激活產熱性脂肪組織,不管是增強棕色脂肪的功能,還是促進白色脂肪棕色化,都能有效地消耗多余能量,達到控制體重和改善代謝的目的。這使得產熱性脂肪組織成為治療肥胖癥的理想靶點[79]。目前,FDA批準的減肥藥都是針對限制能量攝入開發的,通過促進產熱性脂肪組織增加能量消耗發揮作用的減肥藥目前還沒有。已有研究發現可以激活產熱性脂肪組織的化合物,如辣椒素及其類似物[80],黃連素[81],紫鉚因[82],白藜蘆醇[83],水楊酰水楊酸[84]等(圖2)。進一步說明了產熱性脂肪組織可通過藥物化學手段激活,具有作為治療靶點的可行性。但是以上化合物均不是針對產熱性脂肪組織開發的。迄今為止,沒有開展針對產熱性脂肪組織進行的藥物篩選工作。

我們課題組發現青蒿素衍生物青蒿素甲醚能夠促進白色脂肪米色化,同時增強米色脂肪的功能而預防肥胖,該研究發表在國際著名學術期刊CellResearch上[85]。青蒿素是古老中藥的一筆寶藏,幾十年來它為數以百萬計的瘧疾患者帶來了益處。我們篩選了3 000個化合物,并鑒定出了一個候選化合物青蒿素甲醚。暴露于青蒿素甲醚的3T3-L1細胞體積更小,并包含多個小脂滴,這是產熱脂肪細胞的典型特征。一步式qPCR顯示,在青蒿素甲醚處理后,米色脂肪相關基因(如PRDM16、PGC1a和UCP1)的相對mRNA水平有所升高。在C3H10T1/2細胞(一種間充質干細胞系,可被誘導成脂肪細胞)也有類似結果,表現出產熱脂肪細胞的典型形態(體積更小,包含多室的脂滴)。青蒿素甲醚以劑量依賴性的方式上調米色相關基因(如UCP1、PGC1α和PRDM16)以及線粒體基因Cyto C的表達水平。為了進一步驗證青蒿素甲醚的促進米色化的效應,我們從雄性C57BL6/J小鼠的腹股溝脂肪組織中分離出了包含脂肪前體細胞的基質血管組分(stromal vasvular fraction cells,SVFs),暴露于青蒿素、甲醚的SVFs發育成為棕色樣脂肪細胞。而青蒿素甲醚誘導的C3H10T1/2 細胞棕色化過程中,p38 MAPK/ATF2軸被激活,Akt/mTOR通路去活化。這表明,在脂肪形成過程中,青蒿素衍生物可能通過調節兩個通路來調節脂肪棕色化,進而預防肥胖。我們隨后通過皮下注射觀察青蒿素甲醚的體內效果,并通過腹腔注射探索青蒿素甲醚的全身效應,發現青蒿素甲醚在嚙齒動物模型上,同樣能促進白色脂肪棕色化,抑制體重增長及改善代謝,有良好的安全性和有效性。這是首次發現青蒿素甲醚類藥物有改善代謝的作用(圖2)。總之,青蒿素衍生物可在嚙齒類動物模型中預防肥胖,并改善與肥胖相關的代謝性疾病,相信這種化合物及其衍生物在未來將有益于更多的人。

These compounds were found to elicit beneficial effects on metabolism and enhancing thermogenesis.

圖2已知可以激活米色脂肪的小分子化合物
Fig2Afewcompoundshavebeenreportedtoactivatebeiging

結語適量的脂肪組織為人體所必須,肥胖患者因含有過多的白色脂肪組織產生慢性炎癥而引起肥胖相關的代謝性疾病;人體具有產熱性的脂肪組織,產熱性脂肪組織具有良好的消耗多余能量的潛力,并且能在一定條件下激活;激活產熱性脂肪組織,不管是增強棕色脂肪的功能,還是促進白色脂肪棕色化,都能有效地消耗多余能量,達到控制體重和改善代謝的目的。這使得產熱性脂肪組織成為治療肥胖癥及相關代謝性疾病的理想靶點。

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Therapeuticpotentialofthermogenicadiposetissue

HUANG Hai-yan1,2, TANG Qi-qun1,2△

(1DepeartmentofBiochemistryandMolecularBiology,SchoolofBasicMedicalSciences,FudanUniversity,Shanghai20032,China;2KeyLaboratoryofMetabolismandMolecularMedicine,MinistryofEducation,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Adipose tissue plays a critical role in regulating whole-body energy homeostasis.There are three types of adipose tissues in humans: white,brown and beige.Both beige and brown adipose burn lipid by dissipating energy in the form of heat and are uniformly referred to as thermogenic adipose tissue.In this review,we will summarize the recent findings in the activation of thermogenic adipose tissue and its therapeutic potential to counteract obesity and its related disorders.

thermogenic adipose tissue; energy metabolism; obesity; metabolic disorders

Q71,R589

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.06.012

國家自然科學基金(31271489,81170781,31030048C120114)

△Corresponding author E-mail:qqtang@shmu.edu.cn

*ThisworkwassurpportedbytheNationalNaturalScienceFoundationofChina(31271489,81170781,31030048C120114).

2017-10-01;編輯:張秀峰)