顯微鏡結腸炎臨床特征及其相關危險因素分析

吳蓉，李國熊，楊文君，李麗，陳晶，周剛，方家恒

（杭州師范大學附屬醫院 消化內科，浙江 杭州 310015）

顯微鏡結腸炎臨床特征及其相關危險因素分析

吳蓉，李國熊，楊文君，李麗，陳晶，周剛，方家恒

（杭州師范大學附屬醫院 消化內科，浙江 杭州 310015）

目的分析慢性腹瀉患者的臨床、內鏡及病理資料，探討可能影響顯微鏡結腸炎（MC）的危險因素。方法前瞻性分析2016年6月-2017年4月該院門診以水樣腹瀉為主訴患者的臨床資料，常規結腸鏡檢查，多點取腸黏膜活檢，行組織病理HE染色和Masson染色，對患者的病史及病理進行分析。結果102例水樣腹瀉患者中診斷為MC 3例（3/102，2.94%），其中膠原性結腸炎（CC）3例，全部為女性，年齡24～36歲，淋巴細胞性結腸炎（LC）0例。結腸鏡下腸黏膜基本正常或僅表現為輕度的充血水腫；病理組織學表現為上皮細胞損傷，上皮內淋巴細胞增多，固有層炎癥細胞浸潤，上皮下膠原帶增厚。近期服用降糖藥、質子泵抑制劑（PPIs）、面食等因素可能與MC發病關系密切。結論MC是慢性水樣腹瀉的重要原因，臨床癥狀及結腸鏡表現均無特異性，慢性腹瀉患者應盡早行結腸鏡下多點活檢明確診斷，其發病可能與使用某些藥物（如降糖藥、PPIs）和某些食物（面筋）有關。

顯微鏡結腸炎；淋巴細胞性結腸炎；膠原性結腸炎；面筋

顯微鏡結腸炎（microscopic colitis，MC）是一種以慢性水樣腹瀉、結腸鏡下結腸黏膜基本正常而病理學檢查在顯微鏡下可見特異性改變的一組臨床病理綜合征。包括淋巴細胞性結腸炎（lymphocytic colitis，LC）及膠原性結腸炎（collagenous colitis，CC）2個亞型。近年來MC的患病率有上升趨勢，2008年和2010年，美國的調查發現[1-2]，MC的發病率分別為123.0/10.0萬（CC：67.7/10.0萬，LC：55.3/10.0萬）和219.0/10.0萬（CC：90.4/10.0萬，LC：128.6/10.0萬）。在中國，雖然大規模的流行病學調查尚未進行，但臨床上MC并不罕見。患者臨床癥狀和結腸鏡表現無特異性，確診依賴組織病理學結果，非常容易漏診，且癥狀持續及反復發作嚴重影響患者生活質量，造成醫療資源浪費而逐漸引起臨床醫生的關注。本研究前瞻性分析2016年6月－2017年4月本院門診以水樣腹瀉為主訴患者的臨床資料，常規結腸鏡檢查，多點腸黏膜活檢，行組織病理HE及Masson染色，對患者的病史及病理進行分析，探討MC的臨床癥狀、內鏡及病理特征及其可能的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年6月-2017年4月本院門診住院以水樣腹瀉為主訴的患者102例。其中，男61例，女41例，年齡19～67歲，平均（43.0±12.7）歲；診斷前水樣腹瀉持續1.0個月～10余年；排便次數為3～10余次/d；排除既往曾診斷為炎癥性腸病、神經內分泌腫瘤、感染性腹瀉及其他病因明確的腸道疾病所致腹瀉患者；血液檢查排除HIV、肝炎等傳染性疾病；排除既往曾行胃腸道、膽道手術患者；排除心肝肺腦嚴重障礙者；排除妊娠及哺乳期患者。本研究通過醫院倫理委員會的批準。

102例水樣腹瀉患者中Masson染色陽性15例，診斷為MC 3例（3/102，2.94%），其中CC 3例，LC 0例；3例患者全部為女性，年齡24～36歲，病程2個月～1年，均無腹痛，大便次數3～10余次/d，均否認飲酒、抽煙史，均喜食面食；1例肥胖患者既往有糖尿病、脂肪肝、高脂血癥、多囊卵巢綜合征，長期服用二甲雙胍、瑞格列奈片、水飛薊賓、雙環醇片（＞1年），1例患者有反流性食管炎，近期服用泮托拉唑每天40 mg/2次（8周），另1例患者無基礎疾病，近期未服藥。

1.2 方法

采集患者臨床資料，包括有無腹痛，每天排便次數，大便性狀，病程，有無抽煙飲酒，是否喜吃面食，既往病史及近期用藥情況等；所有患者均行糞便常規及糞便細菌培養排除寄生蟲及細菌感染。所有患者均行全結腸的結腸鏡檢查，并分別于回盲部、升結腸、橫結腸、降結腸、乙狀結腸、直腸活檢1或2塊，組織用4.00%多聚甲醛固定，石蠟包埋，連續切取5μm厚切片，行HE染色和Masson染色。

1.3 病理診斷標準

MC診斷標準包括[3]：上皮細胞損傷，上皮內淋巴細胞增多，固有層炎癥細胞浸潤；診斷LC標準：每100個結腸上皮細胞中上皮內淋巴細胞大于20個，固有層明顯增多的淋巴細胞、漿細胞、肥大細胞、中性粒細胞等炎癥性細胞；診斷CC標準：上皮下膠原帶增厚＞10μm，伴輕-中度淋巴細胞和漿細胞浸潤。

2 結果

2.1 MC腸鏡下表現

1例患者結腸鏡下腸黏膜基本正常，2例患者表現為輕度的片狀充血水腫，所有患者均未見腸道黏膜潰瘍、息肉及腫瘤形成。見圖1。

圖1 MC在腸鏡下表現Fig.1 Images of microscopic colitis under enteroscopy

2.2 病理結果

HE染色顯微鏡下示病變部位腸道黏膜上皮細胞損傷，上皮內淋巴細胞增多，固有層炎癥細胞浸潤，腸道黏膜表層上皮下可見粉紅色均一的增寬膠原帶，但未見黏膜壞死及潰瘍形成，亦未見上皮內不典型增生。Masson染色表層上皮下見綠色的增寬膠原帶。見圖2。

圖2 MC的組織病理學表現Fig.2 Images of pathological with microscopic colitis

2.3 治療結果

本研究3例CC癥狀均較輕，停用面食及服用益生菌數日后水樣腹瀉即消失，隨訪1個月腹瀉未再發。

3 討論

自從1976年LINDSTR?M、1989年LAZENBY等[4-5]相繼報道CC和LC以來，關于MC的研究逐漸進入人們的視野。在國外MC是慢性腹瀉的重要原因，有文獻統計[6]西班牙MC的患病率在48.0/10.0萬，瑞典123.0/10.0萬，明尼蘇達219.0/10.0萬，另3項研究顯示[7-9]MC并不罕見，成人慢性腹瀉患者MC的患病率為2.00% ～ 13.00%，且逐年增高，發病率歐洲南北部有著明顯地域差異。MC常見于60歲以上的人，隨著年齡增加風險增加，且有明顯的女性優勢[8，10]。MC的臨床癥狀是千變萬化的，癥狀可以從輕的每天排幾次松散的大便到嚴重的水樣腹瀉和腹痛，病程可持續數月到數年或者突然發作后在數月或數年后再發。然而在國內相關報道鮮見。本組資料顯示本院102例水樣腹瀉患者中診斷為MC 3例，占2.94%，發病率和國外研究相符，提示在我國MC并不罕見，原因在于國內常規認為慢性腹瀉患者結腸鏡檢查時如果所見結腸黏膜正常則不需行活檢，這樣就使一部分MC患者漏診。而在美國對這部分患者的活檢率為80.00%[11]，從而提高了MC的檢出率。MC和腹瀉型腸易激綜合征的癥狀可能是類似的，如果懷疑是MC，應盡早行結腸鏡檢查多點活檢明確診斷。本研究3例患者全部為年輕女性，和國外統計有明顯的女性優勢相符合，但與文獻報道的常見于60歲以上老年人情況不符，可能與本研究納入研究人群在年齡19～67歲，平均43歲，年齡普遍偏低有關。本3例CC患者臨床癥狀無特異性，均無腹痛，大便次數3～10余次，病程從數月到數年，1例患者結腸鏡結果完全正常，2例患者有非特異性充血水腫。因此，診斷依賴于病理結果。本研究3例MC患者均為CC，與國外相關文獻報道[8]CC的發病率高于LC相符，但畢竟樣本量太少，有待進一步研究。

MC的發病機制尚不清楚，國外大量研究顯示[12]非甾體類抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）、質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs）與 MC 相關，長期使用（4～12個月）會增加MC的風險，NSAIDs和PPIs同時使用表現出較高風險，PPI可誘導人類腸道微生態失調，可能會加劇NSAIDs相關副作用。西班牙一研究[13]收入共120例CC，70例LC，對照組128例，對所有病例和對照資料進行前瞻性記錄，分別進行CC和LC的二元Logistic回歸分析，結果CC的獨立影響因子有：近期吸煙（OR^，2.4），多發性關節炎病史（OR^，20.8），和服用蘭索拉唑（OR^，6.4），低劑量的阿司匹林（OR^，3.8），β-受體阻滯劑（OR^，3.6），和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（OR^，0.20）。LC的獨立影響因子有：近期吸煙（OR^，3.8），相關自身免疫性疾病（OR^，8.0），和服用舍曲林（OR^，17.5），奧美拉唑（OR^，2.7），低劑量阿司匹林（OR^，4.7）和口服降糖藥（OR^，0.14）。結論是相關藥物，吸煙，以及相關的自身免疫性疾病是導致MC的獨立相關風險。本研究中3例CC患者中1例曾口服降糖藥，1例曾口服PPIs，是否是導致CC的危險因素，因病例數太少，有待進一步研究。本研究這3例患者都喜吃面食，面食的主要成分面筋是否和CC發病相關?90年代美國就曾報道CC就是麩膠敏感性腸病的表現，無麩質飲食和類固醇治療對大多數CC腹瀉患者治療有效[14-16]。英國學者對2例水樣腹瀉患者與LC患者添加膳食面筋40g/d，4周后再次活檢沒有誘導小腸組織病理學改變，考慮引起CC不是單一因素[17]。含麩質的谷物可能通過激活腸和腸系膜淋巴結中的髓系細胞引起腸道炎癥[18]。家族性MC已有少量的報道，人類白細胞抗原研究揭示MC與HLA-DQ2、DQ1/3之間有一定關聯，HLADR3DQ2單體型和TNF2等位基因攜帶者與對照組相比有更高的發病率[19]。

MC結腸鏡下病變分布不均，尤其以CC明顯，上皮下膠原帶增厚多位于升結腸和橫結腸，降結腸、乙狀結腸及直腸較少見，LC與CC病變分布類似[20]。因此，對水樣腹瀉患者在結腸鏡下行常規黏膜多點活檢以明確診斷防止漏診。本組患者診斷CC 3例，病變位于回盲瓣、降結腸及直腸，可見各個腸段皆有可能分布，同1例患者多點活檢結果也是僅一個或幾個腸段累及，并不是全部腸段都有膠原層增厚。

MC治療的目的是誘導緩解，減少治療潛在的不利影響，一些患者在誘導緩解和停止治療后，仍無癥狀則不需要維持治療MC。然而，許多患者有停藥后癥狀復發應考慮維持治療。用來治療MC的藥物包括：洛哌丁胺、堿式水楊酸鉍、強的松和布地奈德、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤等；這些療法中的幾個在臨床實踐中使用，但尚未進行臨床試驗研究，這些療法作者也沒有直接評論[21]。另一項多個研究治療建議[8]口服布地奈德誘導患者臨床緩解MC，不建議CC患者口服美沙拉嗪為臨床緩解的誘導。抗腫瘤壞死因子α藥物（英夫利昔單抗、阿達木單抗）的應用被推薦用于重癥患者的誘導緩解，激素或免疫調節劑不響應者，結腸切除術作為一種替代治療。本研究例數少，患者病情較輕，3例CC停用面食后均采用益生菌治療，包括整腸生、培菲康、益君康，1例患者除益生菌外針對基礎疾病降血糖血脂護肝治療后癥狀均有緩解，隨訪1個月癥狀未復發，但長期是否會復發有待進一步隨訪研究。

綜上所述，在我國MC并不罕見，對于慢性反復發作水樣腹瀉患者，常規行結腸鏡檢查并腸黏膜多點活檢及病理組織學檢查，以提高MC診斷的陽性率。這項研究發現某些藥物可能會增加MC發病的風險，小麥的主要成分面筋是否會增加MC的發病風險，因本研究樣本數太少，還有待進一步探索。

[1]WICKBOM A, BOHR J, ERIKSSON S, et al. Stable incidence of collagenous colitis and lymphocytic colitis in ?rebro, Sweden,1999-2008: a continuous epidemiologic study[J]. Inflamm Bowel Dis, 2013, 19(11): 2387-2393.

[2]GENTILE N M, KHANNA S, LOFTUS E V Jr, et al. The epidemiology of microscopic colitis in Olmsted County from 2002 to 2010: a population-based study[J]. Clin Gastroenterol Hepatol,2014, 12(5): 838-842.

[3]顧紅祥, 張亞歷. 顯微鏡結腸炎臨床病理診斷進展及相關問題[J]. 中華消化內鏡雜志, 2011, 28(1): 55-57.

[3]GU H X, ZHANG Y L. Progress of clinical pathological diagnosis on microscopic colitis and the related problems[J]. Chinese Journal of Digestive Endoscopy, 2011, 28(1): 55-57. Chinese

[4]LINDSTR?M C G. ‘Collagenous colitis’ with watery diarrhea-a new entity[J]. Pathol Eur, 1976, 11(1): 87-89.

[5]LAZENBY A J, YARDLEY J H, GIARDIELLO F M, et al.Lymphocytic (“microscopic”)colitis: a comparative histopathologic study with particular reference to collagenous colitis[J]. Hum Pathol, 1989, 20(1): 18-28.

[6]PARDI D S, KELLY C P. Microscopic colitis[J]. Gastroenterology,2011, 140(4): 1155-1165.

[7]BOHR J, TYSK C, ERIKSSON S, et al. Collagenous colitis: a retrospective study of clinical presentation and treatment in 163 patients[J]. Gut, 1996, 39(6): 846-851.

[8]PARDI D S, LOFTUS E V jr, SMYRK T C, et al. The epidemiology of microscopic colitis: a population based study in Olmsted County, Minnesota[J]. Gut, 2007, 56(4): 504-508.

[9]FERNáNDEZ-BA?ARES F, SALAS A, ESTEVE M, et al.Evolution of the incidence of collagenous colitis and lymphocytic colitis in terrassa, spain: a population-based study[J]. Inflamm Bowel Dis, 2011, 17(4): 1015-1020.

[10]FERNáNDEZ-BA?ARES F, CASANOVA M J, ARGUEDAS Y, et al. Current concepts on microscopic colitis: evidence-based statements and recommendations of the Spanish Microscopic Colitis Group[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2016, 43(3): 400-426.

[11]HAREWOOD G C, OLSON J S, MATTEK N C, et al. Colonic biopsy practice for evaluation of diarrhea in patients with normal endoscopic findings: results from a national endoscopic database[J]. Gastrointest Endosc, 2005, 61(3): 371-375.

[12]VERHAEGH B P, DE VRIES F, MASCLEE A A, et al. High risk of drug-induced microscopic colitis with concomitant use of NSAIDs and proton pump inhibitors[J]. Aliment Pharmacol Ther,2016, 43(9): 1004-1013.

[13]FERNANDO FERNANDEZ-BA?ARES, DE SOUSA M R,SALAS A, et al. Epidemiological risk factors in microscopic colitis: a prospective case-control study[J]. Inflamm Bowel Dis,2013, 19(2): 411-417.

[14]MCCASHLAND T M, DONOVAN J P, STROBACH R S, et al.Collagenous enterocolitis: a manifestation of gluten-sensitive enteropathy[J]. J CIin Gastroenterol, 1992, 15(1): 45-51.

[15]FINE K D, MEYER R L, LEE E L. The prevalence and causes of chronic diarrhea in patients with celiac sprue treated with a gluten-free diet[J]. Gastroenterology, 1997, 112(6): 1830-1838.

[16]RUBIO-TAPIA A, TALLEY N J, GURUDU S R, et al. Glutenfree diet and steroid treatment are effective therapy for most patients with collagenous sprue. clin gastroenterol hepatol[J].Clin Gastroenterol Hepatol, 2010, 8(4): 344-349.

[17]FREEMAN H J. Failure of added dietary gluten to induce small intestinal histopathological changes in patients with watery diarrhea and lymphocytic colitis[J]. Can J Gastroenterol, 1996,10(7): 436-439.

[18]ZEVALLOS V F, RAKER V, TENZER S, et al. Nutritional wheat amylase-trypsin inhibitors promote intestinal inflammation via activation of myeloid cells[J]. Gastroenterology, 2017, 152(5):1100-1113.

[19]FERNáNDEZ-BA?ARES F, ESTEVE M, FARRéC, et al.Predisposing HLADQ2 and HLA-DQ8 haplotypes of coeliac disease and associated enteropathy in microscopic colitis[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2005, 17(12): 1333-1338.

[20]TANAKA M, MAZZOIENI G, RIDDEII R H, et al. Distribution of coIIagenous coIitis: utiIity of fIexibIe sigmoidoscopy[J]. Gut,1992, 33(1): 65-70.

[21]PARDI D S, TREMAINE W J, CARRASCO-LABRA A. American Gastroenterological Association institute technical review on the medical management of microscopic colitis[J]. Gastroenterology,2015, 150(1): 247-274.

Clinical features and risk factors in patients with microscopic colitis

Rong Wu, Guo-xiong Li, Wen-jun Yang, Li Li, Jing Chen, Gang Zhou, Jia-heng Fang
(Department of Gastroenterology, the Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University,Hangzhou, Zhejiang 310015, China)

ObjectiveTo analyze the clinical, endoscopic and pathological data of patients with chronic diarrhea, and explore the possible risk factors of microscopic colitis (MC).MethodsA prospective analysis of the clinical data of patients with complaints of watery diarrhea from June 2016 to April 2017 was conducted. All patients

colonoscopy examination with multi-point intestinal mucosal biopsy, histopathological and HE Masson staining. The history and pathology were analyzed.ResultsIn 102 cases of watery diarrhea, MC was diagnosed in 3 cases (3/102, 2.94%), of which there were 3 cases of collagenous colitis (CC) in all these cases, all of them were female, aged 24～36 years old, and no lymphocytic colitis (LC) in all these cases. Mucous membrane of normal or mild hyperemia and edema showed only; histopathology showed epithelial cell injury, intraepithelial lymphocytosis,inflammatory cell infiltration in lamina propria, subepithelial collagen thickening. Recent hypoglycemic agents, PPIs,gluten and other factors may be closely related to the incidence of MC.ConclusionMC is an important cause of chronic diarrhea, the clinical symptoms and endoscopic manifestations are nonspecific, chronic diarrhea patients should undergo colonoscopy under multi-point biopsy, the incidence may be related to the use of certain drugs (such as hypoglycemic agents, PPIs) and some foods (gluten).

microscopic colitis; lymphocytic colitis; collagenous colitis; gluten

R574.62

B

10.3969/j.issn.1007-1989.2017.11.021

1007-1989（2017）11-0101-05

2017-04-26

李國熊，E-mail：guoxiongli849@hotmail.com

（吳靜 編輯）