促性腺激素釋放激素類似物聯合生長激素治療中樞性性早熟的效果研究

張先來

【摘要】 目的：探討對中樞性性早熟患兒實施促性腺激素釋放激素類似物（Gonadotrophin Releasing Hormone Analogue，GnRHa）聯合生長激素治療的效果。方法：選取2014年1月-2016年1月筆者所在醫院收治的72例中樞性性早熟患兒進行研究，根據患兒用藥方案將其分為常規組（n=36）和聯合組（n=36），對常規組患者采取常規GnRHa治療，對聯合組患者采取GnRHa聯合生長激素治療，統計分析兩組患兒的治療效果及用藥安全性。結果：聯合組患兒治療后預測成年身高、年生長速度、骨齡身高標準差分值明顯高于常規組，差異有統計學意義（P<0.05）。聯合組患兒用藥不良反應發生率與常規組相比，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：對中樞性性早熟患兒實施促性腺激素釋放激素類似物聯合生長激素治療效果優良。

【關鍵詞】 中樞性性早熟； 促性腺激素釋放激素類似物； 生長激素； 療效

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.30.018 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2017）30-0036-02

中樞性性早熟也稱促性腺激素釋放激素依賴性性早熟，是兒童中特發性疾病，多在女童中發生。中樞性性早熟患兒以性早熟及生長受限為主要特征[1]。臨床研究顯示中樞性性早熟的發生與促性腺激素釋放激素作用過程相關，因此臨床多采取GnRHa治療中樞性性早熟。但目前臨床實踐結果顯示，采取GnRHa治療中樞性性早熟時，雖可改善患兒性早熟狀況，但部分患兒可出現生長抑制，影響患兒成年身高[2]。生長激素是促進骨骼生長的常用藥物。筆者所在醫院為改善中樞性性早熟患兒的生長發育狀況，對2014年1月-2016年1月筆者所在醫院收治的36例中樞性性早熟患兒實施了GnRHa聯合生長激素治療，以下就患兒治療效果及安全性行回顧性總結。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月-2016年1月收治的72例中樞性性早熟患兒進行研究。納入標準：實施臨床檢查并參照《中樞性性早熟診斷與治療共識（2015）》確診患兒[3]；經本院倫理委員會同意，患兒家長自愿簽署知情同意書并配合治療。排除標準：家族矮小史患兒；因生長激素缺乏、嚴重器質性疾病、血液系統疾病等引起的生長發育受限患兒；認知、精神、意識障礙患兒[4]。根據患兒用藥方案將患兒分為常規組（n=36）和聯合組（n=36），常規組患兒男女比：10∶26；患兒年齡8～11歲，平均（9.5±1.2）歲。聯合組患兒男女比：9∶27；患兒年齡8～11歲，平均（9.6±1.1）歲。兩組患兒一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），有可比性。

1.2 方法

常規組患者采取常規GnRHa治療，肌肉注射醋酸亮丙瑞林（北京博恩特藥業有限公司，國藥準字H20093809）治療，首次劑量為100 μg/kg，每4周1次，根據患兒實際骨齡、第二性征、性激素檢測結果調整用藥劑量，最大劑量<3.75 mg/次。治療中每12周復查發育狀況。

對聯合組患者采取GnRHa聯合生長激素治療，GnRHa用藥方式與常規組相同，治療6個月后采取睡前皮下注射重組人生長激素注射液（長春金賽藥業有限責任公司，國藥準字S20050024）治療，0.12～0.20 IU/（kg·d），1次/d，持續治療6個月。對患兒實施1年隨訪。

1.3 觀察指標

（1）統計分析兩組患兒治療前后骨齡、體質量指數（BMI）、預測成年身高、年生長速度、骨齡身高標準差分值（HtSDSBA）狀況。預測成年身高采取TW3法實施預測。骨齡身高標準差分值=（實際身高-同齡人平均身高）/同齡身高標準差。

（2）統計分析兩組患兒用藥安全性。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 19.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒治療前后發育狀況比較

聯合組患兒治療后骨齡、體質量指數與常規組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。聯合組患兒治療后預測成年身高、年生長速度、骨齡身高標準差分值明顯高于常規組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患兒用藥安全性比較

聯合組患兒用藥不良反應發生率與常規組比較，差異無統計學意義（P>0.05），實施針對性處理后癥狀在短期內消失，見表2。

3 討論

中樞性性早熟在兒童中發生率較高，中樞性性早熟的出現將引起患兒內、外生殖器發育，第二性征提前呈現，引起患兒性早熟；且中樞性性早熟也會導致患兒骨齡提前，引起患兒骨骼生長期縮短，且在短期內骨骼加速生長，骨骺閉合提前，直接影響患兒成年身高，給患兒的身心均帶來較大傷害[5]。

當前臨床多認為中樞性性早熟的發生主要因下丘腦促性腺激素釋放激素分泌和釋放量提前增加，引起性腺軸功能提前激活，導致兒童性腺發育提前，性激素分泌增加而致病[6-7]。因此臨床多采取GnRHa治療中樞性性早熟，GnRHa可與相關受體結合，有效抑制促性腺激素釋放激素作用過程，抑制性腺軸功能，抑制性激素分泌，進而抑制患兒性早熟；也可在一定程度上延長骨生長時間及骨齡成熟時間，改善患兒最終身高[8-9]。但目前臨床文獻[10-11]報道，GnRHa治療也存在一定缺陷，GnRHa對于骨齡≥10歲患兒存在較明顯的生長抑制狀況，不僅影響患兒骨骼發育，還會導致患兒終身身高受影響。本次研究過程常規組部分患兒存在生長遲緩狀況，但難以確定患兒是否因GnRHa引起，需進一步設置不使用GnRHa治療患兒進行對照，且難以確定患兒GnRHa生長抑制作用與骨齡之間的關系，仍需進行深入探討。

生長激素是腺垂體細胞分泌的蛋白質，屬于肽類激素。生長激素可促進神經組織以外所有其他組織生長，并可促進機體代謝過程及蛋白質合成，并可促進骨骼線性生長，改善患兒骨骼發育狀況[12]。當前文獻[13-14]研究結果顯示，采取生長激素輔助GnRHa治療中樞性性早熟可改善患兒生長抑制狀況。根據本次研究結果，聯合組患兒治療后預測成年身高、年生長速度、骨齡身高標準差分值明顯高于常規組，差異有統計學意義（P<0.05），說明采取GnRHa聯合生長激素可有效改善患兒身高發育狀況，加速患兒骨骼生長發育，促進患兒達到遺傳靶身高，改善患兒最終身高。聯合組患兒治療后骨齡與常規組比較，差異無統計學意義（P>0.05），說明聯合用藥不會引起患兒骨齡迅速增加，可延長患兒骨骼生長期，促進患兒穩定生長發育，促進患兒機體生長水平。聯合組體質量指數及患兒不良反應發生率與常規組比較，差異無統計學意義（P>0.05），說明采取GnRHa聯合生長激素治療安全性好，患兒不良反應少，且實施針對性處理后癥狀在短期內消失，不會引起患兒過度發育及嚴重癥狀出現。

綜上所述，對中樞性性早熟患兒實施促性腺激素釋放激素類似物聯合生長激素治療效果優良，可改善患兒生長發育狀況，且用藥安全性高，推廣價值高。

參考文獻

[1]黃昀.GnRHa與rhGH聯合干預兒童中樞性性早熟的療效觀察[J].浙江臨床醫學，2015，17（1）：63-64.

[2]吳靜，雷文芬，周嬌妹，等.促性腺激素釋放激素類似物治療特發性中樞性性早熟女童的臨床療效及其對下丘腦-垂體-性腺軸激素水平的影響[J].中國全科醫學，2015，17（18）：2158-2162.

[3]中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組，《中華兒科雜志》編輯委員會.中樞性性早熟診斷與治療共識（2015）[J].中華兒科雜志，2015，53（6）：412-418.

[4]王春林，梁黎，留佩寧，等.促性腺激素釋放激素類似物聯合重組人生長激素對中樞性性早熟女童身高的影響[J].中國當代兒科雜志，2014，16（1）：25-30.

[5] Lewis K A，Goldyn A K，West K W，et al.A single histrelin implant is effective for 2 years for treatment of central precocious puberty[J].Journal of Pediatrics，2013，163（4）：1214-1216.

[6] Lee H S，Yoon J S，Roh J K，et al.Changes in body mass index during gonadotropin-releasing，hormone agonist treatment for central precocious puberty and，early puberty[J].Endocrine，2016，54（2）：1-7.

[7] Faienza M F，Brunetti G，Acquafredda A，et al.Metabolic Outcomes，Bone Health，and Risk of Polycystic Ovary Syndrome in Girls with Idiopathic Central Precocious Puberty Treated with Gonadotropin-Releasing Hormone Analogues[J].Hormone Research in Paediatrics，2017，87（3）：162.

[8]黃飛軒，李立，羅劍平，等.促性腺激素釋放激素類似物與重組人生長激素聯合治療小兒特發性中樞性性早熟的初步研究[J].廣州醫科大學學報，2016，44（3）：86-88.

[9]李茵雅，馬華梅，蘇喆，等.CNP在GH促進GnRHa治療中大骨齡、青春中后期CPP/EFP女孩線性生長機制中的作用[J].中國病理生理雜志，2014，29（10）：1855-1860.

[10]李珍，顧承萍，陳飛，等.重組人生長激素對促性腺激素釋放激素類似物治療特發性中樞性性早熟女孩中生長減速的改善作用[J].中國鄉村醫藥，2017，24（5）：21-22.

[11] Willemsen R H，Elleri D，Williams R M，et al.Pros and cons of GnRHa treatment for early puberty in girls[J].Nature Reviews Endocrinology，2014，10（6）：352-363.

[12]羅小丹.GnRHa聯合重組人生長激素治療特發性中樞性性早熟女童的臨床效果[J].中國當代醫藥，2015，6（3）：107-109.

[13]俞慧君，孫穎，葉建敏，等.重組人生長激素干預兒童中樞性性早熟的療效觀察[J].中國基層醫藥，2015，21（24）：3762-3764.

[14] Katherine A Lewis，Erica A Eugster.Random Luteinizing Hormone Often Remains Pubertal in Children Treated with the Histrelin Implant for Central Precocious Puberty[J].Journal of Pediatrics，2013，162（3）：562-565.

（收稿日期：2017-06-28）