淺談紫杉醇的機制研究和治療應用

朱麗曉

（河南省輝縣市第一高級中學，河南 新鄉 453601）

淺談紫杉醇的機制研究和治療應用

朱麗曉

（河南省輝縣市第一高級中學，河南 新鄉 453601）

紫杉醇是從紫衫（紅豆杉）中提取出的一種具有特殊結構、特殊抗癌機制的抗癌藥物，也可以通過合成法得到。由于紫杉醇被證明對乳腺癌，卵巢癌，肺癌，子宮癌，食管癌，等十幾種癌癥有臨床應用效果，從而得到了世界各地醫學界研究人員的重視。紫杉醇的作用機制主要是微管解聚穩定機制、調節免疫機制、誘導細胞凋亡機制等起到抑癌作用。本文主要對紫杉醇的起源，性質，提取，合成，作用機制，臨床應用以及局限性進行綜述。

紫杉醇；機制；應用；腫瘤

1 紫杉醇的起源與性質

1.1 紫杉醇的起源與發展

紅豆杉又稱紫衫，歸屬于裸子植物亞門松山崗。1962年由Barclay博士在美國華盛頓的吉福德國家森林公園中發現，1964年從紅豆杉的樹皮中得到提取物，通過進一步的實驗證明提取物具有抗癌活性[1]，之后Wall博士將其命名為紫杉醇，此后，美、法、德、日等國的科學家對紫杉醇進行了大量研究，1971年Wall博士等人利用核磁共振等技術確定了紫杉醇的化學結構。

1984年紫杉醇作為抗癌新藥被批準進行卵巢癌的Ⅰ期臨床試驗。1985年進行Ⅱ期臨床試驗[2]，1989年，美國國家衛生研究所以公開招標的方式在社會上尋找可以開發紫杉醇的公司，最后施貴寶公司獲得了紫杉醇藥品研究以及開發的專有權。并于1989年完成了Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗，1990年完成Ⅲ期臨床試驗，1992年紫杉醇被批準上市，主要用于治療卵巢癌Ⅱ期，第二年，施貴寶公司將其注冊商品名為Taxol，并獲得了10年的專利權。目前紫杉醇成為了全球銷量第一的抗癌藥物。

1.2 紫杉醇的性質

紫杉醇英文名是Paclitaxel，紫杉醇是二萜化合物，分子式為：C47H51NO14，相對分子質量為853.9，熔點是213～216℃，具有親脂性，不溶于水。儲存條件：2-8攝氏度，紫杉醇的化學結構為：

紫杉醇的活性表現在兩方面：（1）迅速“凍結”正分裂的腫瘤細胞的有絲分裂紡錘體，使腫瘤細胞無法正常分裂，被阻擋在G2期和M期，直至死亡。（2）紫杉醇也可以作用在巨噬細胞中的腫瘤壞死因子受體，促使釋放白細胞介素。

2 紫杉醇的提取與合成

紫杉醇作為目前應用較為普及的一種生物抗癌物質，主要從紅豆杉的樹皮部分中獲得，但是紅豆杉種類稀少，且紅豆杉本身生長遲緩，種群密度較小，本身不易繁殖[3]。提取300 kg的紫杉醇需要砍伐40到80萬株50到60年生的紫杉醇。以目前的提取方法，這樣大的需求，已經威脅到紫杉醇的自然分布與生長，這對進一步開發利用紫杉醇造成了巨大困難。為了解決這一難題，國內外科學家在紫杉醇的合成上進行了深部探索，并且有了很大進展。

目前獲得紫杉醇的途徑有：植株栽培法、全合成法、半合成法、真菌培養法、細胞培養。其中以半合成法為主流的方法。

植株栽培法：通過紅豆杉品種之間的雜交技術，來培養出一種可以生長快、含有大量紫杉醇的紅豆杉品種[4]。為了得到較為高產的紫杉醇，海內外目前都有建立紅豆杉種植園，并獲得初步成效，但主要還是受到自然環境的限制，仍舊無法大面積種植。

全合成法：紫杉醇的化學結構非常繁雜，因此用全合成法獲得紫杉醇的步驟也十分的多，1994年Nincolaou等人合成了紫杉醇，所用方法為逆合成分析法，只是合成步驟為22～25步，無法真正用于合成紫杉醇。

半合成法：通過研究發現：baccatinⅢ是紫杉醇前體物質，是從紅豆杉中提取得到的。baccatinⅢ的母核結構和紫杉醇的是相同的。如果baccatinⅢ和紫杉醇都從紅豆杉中提取，得到的baccatinⅢ比紫杉醇多[5]。半合成法就是通過baccatinⅢ來得到紫杉醇，合成步驟只需4步即可，產率高達80%。因而用baccatinⅢ來合成紫杉醇的半合成法成為市場上紫杉醇的主要來源途徑，但這種方法仍然擺脫不掉對紅豆杉的依賴。

真菌培養法：1993年，Stierle等人發現了一種真菌，這種真菌寄生在紅豆杉上，并且，通過這種真菌，可以產生紫杉醇，用真菌培養法的缺點是：這種真菌在紅豆杉上的含量很少，因此產率很低。為解決這一問題，科學家可能會通過將傳統法與基因工程法相結合的方法來增加紅豆杉內生真菌的產量。由于真菌的生長速度快，來源廣泛，因此科學家將能合成紫杉醇的內生真菌從紅豆杉中分離出來[6]。紫杉醇內生真菌育種簡單，可大規模的通過發酵生產紫杉醇。目前來說，只能從真菌培養液中獲得納克培養，無法產業化生產。

細胞培養：按照細胞全能化的概念，想要獲得大量紫杉醇，可以用細胞培養的方法，細胞培養法的優點是細胞培養周期短，培養條件較為簡便，培養步驟少且易于人工操控，不受自然環境與時間的限制，所以目前來說，細胞培養法是獲得大量紫杉醇的最佳途徑。美國農業部在1989年，首次發現了能產生紫杉醇的植物細胞是短葉紅豆杉的植物細胞，但要注意的是不是全部的紅豆杉植物細胞都能通過細胞培養法得到紫杉醇，比如從紅豆杉的皮，莖和針葉中得到的細胞無法培養成紫杉醇，但它們可以產生紫杉烷類化合物。

3 紫杉醇的作用機制

紫杉醇的作用機制與其他抗腫瘤藥物的機制有所差別且十分復雜，目前普遍認同的有4種。

微管解聚穩定機制：正常情況下，微管和微管蛋白二聚體之間有動態平衡。Horwitz博士發現了紫杉醇抑制癌癥的特殊機制，通過使微管蛋白與微管蛋白二聚體由于紫杉醇的作用失去互相平衡、使得微管蛋白開始聚合與裝配配裝[7]。防止解聚，從而抑制已經形成的微管的解聚，是微管束無法連接微觀組織中心，并破壞了癌細胞的有絲分裂，阻斷了細胞的周期，防止誘導細胞凋亡，進而有效阻止癌細胞的增殖，起到抑癌作用。

調節免疫機制：Byrd等人認為紫杉醇有脂多糖樣作用，與細菌性脂多糖（LPS）有相似作用，能夠激活巨噬細胞，導致癌壞死因子腫瘤壞死因子（TNF-α）受體減少，腫瘤壞死因子的釋放，促使白細胞介素Ⅰ等以及干擾素α、β的釋放，殺死或者抑制腫瘤細胞，產生免疫調節作用。

誘導細胞凋亡：有一個獨特的抗微管藥物誘導的細胞凋亡信號傳導通路事Baf-1Baf-1/Bcl-2磷酸化，Bcl-2蛋白的酸化往往是和紫杉醇誘導的細胞凋亡過程是同時發生的。Baf-1Baf-1/Bcl-2磷酸化是細胞微管損傷直至死亡的一個重要步驟，有研究表明，Baf-1是紫杉醇誘導細胞凋亡和細胞繁殖和生長信號轉換的一個重要介質。但目前無法確定Baf-1的活化是不是由于紫杉醇破壞微管結構而引起的。研究表明，紫杉醇對癌細胞有絲分裂的抑制以及對微管系統的作用及并不是誘導細胞凋亡的唯一方法，可能還有許多存在的其他的作用機制和信號傳導通路可能會參與到細胞凋亡事件中，也可以在未來使用基因芯片技術對此部分內容進一步研究。

抑制腫瘤細胞遷移：用紫杉醇處理過的大鼠的成纖維細胞，只能產生扁平足狀突起和絲狀假足，無法移動，從而抑制腫瘤細胞的遷移。

紫杉醇其作用機制的新穎就在于通過使微管蛋白與微管蛋白二聚體由于紫杉醇的作用失去互相平衡、使得微管蛋白開始聚合與裝配配裝，促使癌細胞凋亡[8]。紫杉醇可以被認為是繼環磷酰胺、阿霉素之后又一重要的抗癌藥物，在臨床應用時，與其他抗癌藥物聯合用藥，治療效果可能進一步提升。

4 紫杉醇的應用及局限性

4.1 臨床應用

紫杉醇對多種腫瘤細胞都有效，主要用于卵巢癌、乳腺癌、小細胞型和非小細胞型肺癌、頭頸部腫瘤的治療，對食道癌、鼻咽癌、膀胱癌、淋巴癌等也均有明顯成效。

1）紫杉醇治療卵巢癌：最早證明紫杉醇對卵巢癌有明顯作用的是Mcguire課題小組，孫燕等人在3～4周的時間，使用紫杉醇150～175 mg/m2為卵巢癌患者靜滴3～5 h，共15例卵巢癌病例，有效率為40%；Andreas采用每三周重復治療，共6周期，治療方法為：用紫杉醇聯合順帕治療，紫杉醇135 mg/m2順帕75 mg/m2，共治療卵巢癌44例，有效率為35.3%

2）紫杉醇對乳腺癌的療效：1991年首次報道紫杉醇對乳腺癌有較好的治療效果的是Homes。楊俊蘭用紫杉醇聯合阿霉素等治療常規化療失敗的乳腺癌病人，有效率為33.33%；孫燕等人每3～4周為一次，2～3周期為一療程，用紫杉醇150～175 mg/m2靜滴3H，治療晚期乳腺癌16例。

3）小細胞肺癌：在Ⅰ期及Ⅱ期臨床試驗顯示，紫杉醇對小細胞肺癌患者的有效率為35%～41%，在Ⅲ期臨床試驗的結果顯示小細胞肺癌的緩解率提高了10%。王方聚等人，用紫杉醇聯合卡帕治療36例未分化的小細胞肺癌，效果尚可。

4）膀胱癌：對54例進行性膀胱癌患者進行每3周為一個療程，其中第一天注射紫杉醇200 mg/m2，第1/8/15天注射吉西他濱1000 mg/m2的Ⅱ期臨床試驗，結果顯示平均隨訪2年中30%患者活下，其中17%患者無病存活。

4.2 局限性

盡管紫杉醇在治療腫瘤方面有效，但隨之大量臨床試驗的進行，它的毒性也被進一步認識，紫杉醇的臨床副毒性主要為過敏反應、骨髓抑制、神經毒性等。

過敏反應：在1983～1988年的Ⅰ期臨床的實驗中過敏反應發生率高，159例中會發生28例過敏反應，12例為嚴重過敏反應，主要癥狀為皮膚發紅，呼吸困難，低血壓等。

骨髓抑制：其主要表現為劑量限制性毒性，具體出現中性粒細胞減少。當我們使用順帕先于紫杉醇的時候，可能就會出現骨髓抑制較為嚴重。白細胞降低的主要因素是劑量，防治中性粒細胞減少的有效方法是應用集落刺激因子。

神經毒性：外周神經毒性是紫杉醇副毒性最常見的副作用之一，因此神經毒性在臨床應用中成為限制紫杉醇應用的一個重要因素，神經毒性的主要癥狀為周邊肢體的感覺麻木，同時還會感到局部溫度異常和針刺感覺等小神經纖維的損傷癥狀。

[1] 史清文.天然藥物化學史話[J].天津:中草藥,2011,10.

[2] 唐朝暉,鐘德玝.紫杉醇抗腫瘤的分子機制[J].遼寧:中國臨床康復,2006.

[3] 李 媛,李振宇.天然抗癌藥物-紫杉醇[J].中山大學:中山大學研究生學刊,2006.

[4] 謝寶芬,潘柏良.紫杉醇的藥理與臨床研究進展[J].重慶:中國藥業,2008,17(15).

[5] 扈志洪.紫杉醇的藥理與臨床研究進展[n].重慶:重慶教育學報,2005.

[6] 魏昌華,姚春芳.新型抗癌藥——紫杉醇[J].北京:中國藥學雜志,2016.

[7] 孔建強,王 偉,朱 平,程克棣.紫杉醇生物合成的研究進展[n].北京:藥學學報,2007,42(4).

[8] 董 楊,施建容,Richard,丁大連.抗癌藥紫杉醇的神經毒性和耳毒性[J].北京:Chinese Journal of Otology Vol.9.No.3,2011.

Paclitaxel is extracted from the purple shirt (taxuschinensis) out of a kind of special structure,the special anti-cancer mechanism of anti-cancer drugs,can also be obtained by synthesis.Taxol proves to be beneficial to breast cancer,ovarian cancer,lung cancer,ovarian cancer,esophageal cancer,such as dozens of cancer,so as to get the attention of the medical researchers from all over the world.The mechanism of action of taxolmaybe are microtubule depolymerization stability mechanism,immune regulation mechanism,induced apoptosis mechanism of tumor suppression.In this paper,the origin of paclitaxel,nature,extraction,synthesis,mechanism of action,clinical application and limitation were summarized.

Paclitaxel,Mechanism;Clinical,Tumors

R730.5

A

ISSN.2095-8242.2017.062.12275.02

吳玲麗