抗血小板藥物與質子泵抑制劑聯合應用的研究進展

朱星宇*，沈建飛，盛一梁，張 靜，吳 嫣

（太倉市中醫醫院，江蘇 蘇州 215400）

抗血小板藥物與質子泵抑制劑聯合應用的研究進展

朱星宇*，沈建飛，盛一梁，張 靜，吳 嫣

（太倉市中醫醫院，江蘇 蘇州 215400）

抗血小板藥物治療已經廣泛應用于各類心腦血管血栓栓塞性疾病，其價值毋庸置疑。與此同時，抗血小板藥物又會增加消化道出血事件的發生率。質子泵抑制劑（PPI）通過抑制胃黏膜壁細胞的質子泵，顯著減少胃酸分泌，保護胃黏膜；同時它也減少胃酸對胃粘膜損傷部位的刺激，促進愈合。PPI與抗血小板藥物的聯用，一方面PPI能降低消化道出血的風險；但是，另一方面又有專家學者指出PPI可能會影響抗血小板效應、甚至導致心腦血管不良事件的發生。各國學者對于該聯合用藥進行了大量的研究論證，本文旨在匯總近些年來關于抗血小板藥物與PPI聯用的部分研究結果，進一步促進臨床合理用藥。

抗血小板藥物；質子泵抑制劑；氯吡格雷；基因多態性；替格瑞洛

抗血小板治療是心腦血管栓塞疾病領域的基石。尤其是對于急性冠脈綜合征（ACS）與接受經皮冠脈介入術（PCI）的患者而言，抗血小板治療將持續少則數月，多則數年甚至終身。目前應用最廣泛的抗血小板藥物仍是阿司匹林和氯吡格雷，他們也是雙聯抗血小板治療（DAPT）的常規組合，療效及安全性受到了普遍的認可。但是，無論是作為非甾體抗炎藥（NSAID）的阿司匹林還是二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑的氯吡格雷，都會對胃黏膜造成損害；尤其是對于聯用的患者，消化道出血的風險將增加到7.4倍[1]。質子泵抑制劑（PPI）對于胃黏膜的保護作用已被各大研究證實，特別是2008年ACCF/ACC/ACG聯合專家共識建議將雙聯抗血小板治療（DAPT）患者使用PPI作為預防消化道潰瘍及出血的常規治療后，PPI的地位更是無可撼動。然而，早在2006年Gilard等[2]就在一項觀察性研究中發現在105例PCI術后接受DAPT的患者中，聯用奧美拉唑組的血小板反應指數（PRI）明顯高于對照組（61.4%vs 49.5%，P=0.007），表明DAPT的抗血小板效應受到了PPI的影響而降低了；此后又有幾項相關研究[3]也支持這一結果。但是，這些研究在當時均未引起足夠的重視。直到2009年美國FDA發布了關于氯吡格雷聯用奧美拉唑可能發生相互作用的安全警告后，才引起越來越多的研究者來關注這一問題。

1 氯吡格雷的代謝機制及基因多態性影響

氯吡格雷作為一種前體藥物，需經過肝微粒體酶細胞色素P450（CYP450）代謝后才具有抗血小板效應，在此過程中CYP2C19酶起到關鍵性作用。由于基因多態性的影響，個體之間的CYP2C19酶活性可能會存在巨大差異。CYP2C19大約有28個亞型，主要可分為三大表型：強代謝型（EM）、正常代謝型（IM）和弱代謝型（PM）。CYP2C19的*1、*2、*3和*17等位基因在各類人群中所占的比例較穩定且較高，不同的等位基因對應的酶活性也不同。其中，*1為IM等位基因，*17為EM等位基因，而PM最主要的突變位點是*2，其次為*3。在亞洲人中，CYP2C19*2的攜帶率高達25%～35%、CYP2C19*3為5%～15%，遠高于高加索人，故亞洲人群中出現氯吡格雷PM的比例較高。而由于CYP2C19酶活性的降低甚至消失，氯吡格雷將難以被代謝為活性產物，嚴重影響其抗血小板活性。這類人群服用氯吡格雷后往往達不到理想的抗血小板效應，發生主要不良心血管事件（MACE）的風險較高，也就是所謂的氯吡格雷抵抗（CR）現象。

2 氯吡格雷與PPI相互作用的研究進展

我們已經明確了CYP2C19酶在氯吡格雷發揮抗血小板效應過程中的關鍵作用。而CYP2C19酶正是將氯吡格雷同PPI聯系在一起的“紐帶”。PPI在肝臟內同樣通過CYP450酶系統代謝，在該過程中起主要作用的酶是CYP2C19和CYP3A4酶，我們在此主要關注CYP2C19酶。體外試驗表明，不同PPI對CYP2C19酶的親和力是不一樣的，親和力由強至弱依次為蘭索拉唑、奧美拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑。

對于PPI會影響氯吡格雷的抗血小板聚集效應強度，筆者認為，影響最終臨床結果的因素有很多，比如：①病情的嚴重程度：對于單用氯吡格雷抗血小板的患者，PPI并非必須使用，一般僅對出血風險較高的病人預防性給予PPI，而這類病人往往病情較重，容易發生各類終點事件。這樣就會給人一種聯用PPI更容易導致不良事件的感覺。②基因多態性影響：如果一項研究以高加索人為主體，那么可能大部分實驗對象都是EM和IM人群。在這種情況下，即使CYP2C19酶活性受到了PPI的抑制，但是仍有足夠的代謝活性。這時就讓人覺得PPI好像不影響氯吡格雷的實際臨床效應。③其他抗血小板藥物的影響：對于納入DAPT患者的研究來說，影響最終抗血小板效應的不光有氯吡格雷，還有另外一種抗血小板藥物，其活性是否受PPI或者治療中其他因素影響？而最后研究者會不會把這種影響也算入PPI對氯吡格雷的影響中去？這也可能造成研究結果的偏倚。

3 新型口服ADP受體拮抗劑

血小板活化時釋放大量的ADP，通過與血小板表面的P2Y受體結合來誘導血小板的聚集，促進血栓的形成。血小板表面的P2Y受體包括P2Y1和P2Y12兩種，對人體而言，P2Y12受體的數量遠大于P2Y1受體，并且P2Y12受體的組織選擇性也更好。故而P2Y12受體更適合作為藥物的靶點。氯吡格雷作為第二代P2Y12受體拮抗劑，至今仍在被廣泛使用，也充分說明了該類藥物對于抗血小板治療的價值。當然，氯吡格雷也存在著各種不足之處，比如上文提到的：對CYP2C19依賴性強，抗血小板效應易受基因多態性及藥物相互作用的影響。因此針對這些不足，近年來上市了一些新型的口服P2Y12受體拮抗劑，見表1。

表1 新型口服P2Y12受體拮抗劑與氯吡格雷的比較

普拉格雷與氯吡格雷一樣，也是一個需要經CYP450酶系活化的前體藥物，但由于其還有一條血漿酯酶的代謝途徑，故抗血小板效應受基因多態性影響較小。而且起效快，血小板抑制作用強。TRITON-TIMI38研究結果表明：普拉格雷組的MACE發生率顯著低于氯吡格雷組（9.9% vs 12.1%，HR：0.81[0.73～0.90]，P=0.0004）。證實了普拉格雷的抗血小板效應比氯吡格雷更強；相應的，普拉格雷組的出血風險也有所升高。

替格瑞洛自2011年7月上市后，受到了廣泛的認可，現已被國內外多個權威指南列入一線推薦用藥。甚至，歐洲心臟病學會（ESC）從2011年起已經將替格瑞洛的優先級提到了氯吡格雷之前。與氯吡格雷相比，替格瑞洛本身及代謝產物都有抗血小板活性，不依賴CYP450酶系激活，藥物效應不受基因多態性影響。替格瑞洛的起效速度及抗血小板強度也更好，根據ONSET-OFFSET研究的結果：負荷量（180 mg）的替格瑞洛大約在30 min內起效，起效速度明顯快于負荷量（600 mg）的氯吡格雷。且在給藥后24 h內，替格瑞洛的IPA持續高于氯吡格雷（P＜0.001）。在維持劑量下，替格瑞洛（90 mg，bid）的抗血小板效應仍高于氯吡格雷（75 mg，qd）。更為重要的是，替格瑞洛在具有強效抗血小板作用的同時還具有良好的安全性。首先，替格瑞洛是可逆的P2Y12受體拮抗劑，停藥后血小板活性恢復時間快，有利于應對各種突發出血事件。其次，根據PLATO研究結果顯示，與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組的主要終點事件減少了16%（9.8%，11.7%，P=0.0003），而出血風險沒有明顯增加（11.6%，11.2%，P=0.43）。

4 總 結

對于DAPT患者與PPI聯用在臨床上的實際應用問題，筆者認為應該分情況討論：①對于CYP2C19 IM或EM患者，可以選則氯吡格雷+阿司匹林的經典組合，而選用PPI時建議優先考慮雷貝拉唑、泮托拉唑；不建議聯用奧美拉唑（其他幾種PPI由于爭議較大，暫不予定義）。②對于CYP2C19 PM患者，建議使用替格瑞洛+阿司匹林的組合，如果由于經濟等因素無法選用替格瑞洛，也可以考慮換用西洛他唑；這時PPI可以自由選用。如果，PM患者仍要使用氯吡格雷，建議檢查服藥后的血小板活性且不宜聯用PPI，可考慮換用H2受體阻斷劑（除外會影響CYP2C19酶活性的西咪替丁）；也有研究認為替普瑞酮的護胃作用在抗血小板治療中可以代替PPI，也可以考慮選用替普瑞酮。③阿司匹林在DAPT中依然處于基礎地位，且研究證實阿司匹林的抗血小板作用不受聯用PPI的影響。

[1] Lanas A,Garcíarodríguez L A,Arroyo M T,et al.Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations[J].Gut,2006,55(12):1731.

[2] Gilard M,Arnaud B,Le GG,Abgrall JF,Boschat J.Influence of omeprazol on the antiplatelet action of clopidogrel associated to aspirin.J Thromb Haemost,2006,4(11):2508-9.

[3] Juurlink DN,Gomes T,Ko DT,et al.A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel.CMAJ,2009,180(7):713-8.

R97

A

ISSN.2095-8242.2017.069.13650.02

蘇州市產業技術創新專項項目（SYSD2016030）

朱星宇，E-mail：840100732@qq.com，研究方向：臨床藥學

本文編輯：吳 衛