術前新輔助化療對ⅢA期非小細胞肺癌的近-中期療效分析

周文武，周亞夫，張志功，伍 明，陳 飛，袁志軍

（1.湖南省人民醫院心胸外科，湖南 長沙 410005；2.湖南省腫瘤醫院特需病房，湖南 長沙 410005）

術前新輔助化療對ⅢA期非小細胞肺癌的近-中期療效分析

周文武1，周亞夫1，張志功1，伍 明1，陳 飛1，袁志軍2*

（1.湖南省人民醫院心胸外科，湖南 長沙 410005；2.湖南省腫瘤醫院特需病房，湖南 長沙 410005）

目的總結歸納術前新輔助化療對ⅢA期非小細胞肺癌（NSCLC）的近-中期臨床療效。方法 2010年8月～2016年8月，102例肺癌患者接受手術治療，術后病理診斷為ⅢA期NSCLC；其中33例（觀察組）患者術前接受2周期的新輔助化療、并于化療結束后3～4周行常規肺癌根治手術；69例（對照組）未行術前化療而直接手術。對兩組患者臨床資料及術后隨訪資料進行回顧性分析。結果 觀察組術前新輔助化療有效率為63.6%，均經胸腔鏡或常規開胸完成肺癌根治術，無手術死亡；對照組因術后感染手術死亡2例；兩組患者手術切除率無顯著差異；術后隨訪3年內無失訪，觀察組3年生存率高于對照組。結論 新輔助化療不增加手術難度，并有望延長生存期，改善生活治療，值得進一步臨床推廣應用。

非小細胞肺癌；新輔助化療；手術；生存率

國人惡性腫瘤死亡率高達136/10萬，其中肺癌發病率和死亡率在惡性腫瘤中長期占據首位，且近年來仍然呈現不斷上升的趨勢[1]。我國肺癌以非小細胞肺癌（NSCLC）居多，外科手術切除為其主要治療手段，但臨床上總體療效難以令人滿意。上世紀90年代提出的肺癌新輔助化療對局部晚期NSCLC患者的外科預后有改善作用[2]，這一觀念逐步被人接受，本單位自2010年開始對ⅢA期NSCLC患者實施術前吉西他濱聯合順鉑（GP）等方案的新輔助化療，本文就ⅢA期NSCLC患者術前新輔助化療近中期療效行總結回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究組自2010年8月～2016年8月的6年期間所完成的肺癌手術患者中，按國際抗癌聯盟（UICC）2017年第八版分期標準[3]，術后病理診斷符合ⅢA期NSCLC的患者共計有102例。所有患者經支纖鏡取材活檢、支纖鏡超聲內鏡（E-bus）檢查、穿刺活檢等方法獲取臨床病理診斷后，均被告知術前新輔助化療有關事項，102例中，有69例選擇直接擇期行肺癌根治術，定義為對照組，有33例選擇術前新輔助化療后再手術治療，定義為觀察組。上述分組以患者知情選擇結果為依據，未按照隨機原則，兩組患者的性別、年齡、術后病理類型及分期等基本資料兩兩比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者性別、年齡、TNM分期、及組織學類型

性別P=0.526，年齡P=0.891，TNM分期P=0.867，組織學分型P=0.900

1.2 治療方法

手術前心肺等臟器功能常規評估。對照組69例患者常規開胸手術或腔鏡（全腔鏡或腔鏡輔助）行規范肺癌根治性手術（肺葉或全肺切除、區域淋巴結清掃）。

觀察組33例患者，術前新輔助化療方案為：20例采用GP方案（吉西他濱、順鉑）、11例NP方案（長春瑞濱、順鉑）、2例MVP方案化療（絲裂霉素、長春地辛、順鉑）；完成首次化療后3周，行系統評估，均無明顯化療禁忌，予以相同方案的第二次化療；兩次化療結束后3～4周，患者返院評估化療療效，完善術前準備后手術治療，手術方案同前。化療療效評定參照WHO腫瘤化療療效評定標準[4]：①完全緩解（CR）：腫瘤完全消失；②部分緩解（PR）：腫瘤垂直直徑×腫瘤最大直徑降低超過一半；③穩定（SD）：腫瘤垂直直徑×腫瘤最大直徑降低小于一半或增加小于1/4；④進展（PD）：腫瘤垂直直徑×腫瘤最大直徑增加超過1/4。有效率（PR）=（CR+PR）/總例數×100%。

1.3 統計學方法

2 結 果

對照組61例肺葉切除（含袖式11例）、全肺切除2例、開胸探查6例（未切除、僅取標本病理檢查），手術切除率89.9%（62/69）；觀察組27例肺葉切除（含袖式3例）、無全肺切除、開胸探查6例，手術切除率81.8%（27/33）；手術切除率對照組、觀察組兩組相當（P=0.342），手術死亡2例，均為對照組患者，死亡原因為術后呼吸道感染。

觀察組33例經術前2療程的新輔助化療后評估：1例CR、20例PR、11例SD、1例PD，新輔助化療有效率63.6%（21/33），病期下調9例（27.3%）。

全組患者隨訪，存活患者隨訪至今；對照組的1年、2年、3年生存率分別為88.4%（61/69）、64.5%（36/60）、35.3%（12/46），觀察組1年、2年、3年生存率分別為81.8%（27/33）、69.0%（20/26）、52.6%（10/17）；兩組對比，觀察組3年生存率高于對照組（P=0.020）。

3 討 論

肺癌是全身性疾病，病灶手術切除聯合術后全身放化療是目前的主要治療手段。但我國患者就診時普遍較晚，局部病灶和遠處轉移并存，約有一半左右的NSCLC首診患者就以進展至ⅢA期，針對這部分中晚期患者，常規的外科手術聯合術后放化療的中遠期療效仍是不盡人意。上世紀80～90年代國外學者提出新輔助化療方案，即在手術前予以化療干預，以提高手術切除率，改善外科預后；Albain等[3]報道136例ⅢA期NSCLC患者采用MVP方案行術前新輔助化療2周期，隨訪結果顯示手術切除率提高，中遠期生存率改善。國內隨后也有多家研究單位的前瞻性對照研究[5-6]顯示新輔助化療的積極性，部分患者腫瘤體積縮小、減輕腫瘤負荷，從而提高完全切除率；并通過一定時間的隨訪，顯示術后生存率得到了一定程度的改善。

盡管如此，目前術前新輔助化療仍不能認為是已被普遍接受，主要原因可能在于：①新輔助化療可能增加手術困難度和術后并發癥；②同時也還有人擔心新輔助化療使外科手術后延兩個月、可能導致腫瘤分期上調，③其次，新輔助化療導致醫療費用相對增加，使得部分患者依從性不佳。本組臨床應用新輔助化療時，向ⅢA期NSCLC患者介紹方案并推薦術前實施2周期的新輔助化療，并由患者本人（或本人委托親屬）知情選擇是否在手術前接受新輔助化療；至2016年底，本研究積累有實施新輔助化療、且完成后續手術治療、術后病理診斷符合ⅢA期NSCLC的患者33例，經術前新輔助化療后，評估完全緩解1例、部分緩解20例，化療有效率63.6%，這一比例與上述國內學者報道基本類似。

本研究過程中，由于手術者醫師個人習慣、以及患者出于經濟方面原因而考慮放棄腔鏡手術等多方面因素，本組病例的腔鏡輔助、及全腔鏡下肺葉切除手術所占比例偏低，同時還受到腔鏡學習曲線的影響，本組腔鏡手術中轉率相對較高，故本研究沒有就兩組患者在手術時間及出血量方面進行比較。目前一般多認為新輔助化療沒有明顯改變手術困難度，關鍵是新輔助化療與手術時間的間隔要恰當。本組是予以兩個周期的化療，連個化療間隔3周，在第二個化療周期完成后3周再入院，至手術時患者均已休息3～4周，上述次間隔時間與國外學者的建議相符[7]，如間隔時間過短，在兩周以內，可能由于免疫功能未能恢復且組織充血、水腫明顯、脆性增加等原因，易導致術中滲血多、縫線撕脫，術后恢復慢；間隔時間過長也不利于手術，本研究者曾有部分患者因多種原因導致手術推遲（資料未在本文列出）至輔助化療后5～6周，術中的體會是術野組織纖維化明顯，胸腔內粘連重，分離肺血管困難，且血管脆性大，術中易致大出血。

肺癌手術時區域淋巴清掃是手術的要點，肺門血管及周圍淋巴結常增大融合，質地脆硬且血供豐富，局部的外科處理也是手術難點。有報道認為新輔助化療提高切除率的機制是使局部淋巴結縮小、甚至消失[8]。本組新輔助化療有效率為63.6%，主要依據為化療前后影像學肺部腫塊體積的變化，而術中肺門、縱膈淋巴結有無明顯縮小難以判定，本文兩組患者的手術切除率雖無顯著差異，但手術者體會到新輔助化療后患者的局部淋巴結組織外膜質地較韌、血供少，抓持后易于與周圍血管分離。本組新輔助化療患者術后3年的生存率較對照組有改善，但本組術后5年以上的手術病例相對不多，暫不能提示新輔助化療的遠期療效，相信隨著病例數的進一步積累，本組有可能得出新輔助化療增加手術切除率、及改善遠期生存率的數據。

綜上所述，本研究組認為新輔助化療安全有效，能提高ⅢA期NSCLC患者手術切除率，延長患者生存期，改善術后生活質量，隨著新的化療藥物在新輔助化療中的應用，新輔助化療的應用范圍有望進一步臨床推廣。

[1]張仁鋒,張 巖,溫豐標,等.6,058例肺癌患者病理類型和臨床流行病學特征的分析.中國肺癌雜志,2016,19(3):29-135.

[2]Albain KS,Pass HI.Induction therapy before surgery for non-small cell lung cancer.Lung Cancer,2000,29(Suppl 2):168-172.

[3]Kay FU,Kandathil A,Batra K,et al.Revisions to the Tumor,Node,Metastasis staging of lung cancer (8th edition):Rationale,radiologic findings and clinical implications.World J Radiol,2017,9(6):269-279.

[4]劉 超,鄧智勇.非小細胞肺癌新輔助化療療效評價進展。分子影像學雜志,2015,(3):283-287.

[5]周清華,劉倫旭,李 潞,等.術前新輔助化療加外科手術治療Ⅲ期非小細胞肺癌的隨機對照臨床試驗.中國肺癌雜志,2001,4(4):251-256.

[6]劉華麗,胡偉國,宋啟斌.Ⅲ期非小細胞肺癌非手術治療的現狀與研究進展.腫瘤學雜志 ,2016 ,22(2):106-109.

[7]Gao SJ,Corso CD,Wang EH,et al.Timing of Surgery after Neoadjuvant Chemoradiation in Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer.J Thorac Oncol,2017,12(2):314-322.

[8]Francolini G,Ferrari K,Scotti V.Neoadjuvant approach for nonsmall cell lung cancer:overview of the current issues.Curr Opin Oncol,2017,29(2):123-128.

Analysis of early and meddle term outcome of preoperative neoadjuvant chemotherapy in patients with stage IIIA non-small cell lung cancer

ZHOU Wen-wu1,ZHOU Yafu1,ZHANG Zhi-gong1,WU Ming1,CHEN Fei1,YUAN Zhi-jun2＊
(1.Department of cardiothoracic surgery,Hunan Provincial People’s Hospital,Hunan Changsha 410005,China；2.Department of Medical Oncology,Hunan Cancer Hospital,Hunan Changsha 410005,China)

ObjectiveTo summarize the clinical effects of neoadjuvant chemotherapy in patients with stage IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC).Methods From August 2010 to August 2016,there were 102 patients underwent surgery for lung cancer,and the postoperative pathological diagnoses were con firmed as stage IIIA NSCLC.Among them,33 cases

2 cycles of neoadjuvant chemotherapy before the radical surgery for lung cancer 3-4 weeks late (observation group),and 69 cases (control group) underwent surgery for lung cancer without preoperative chemotherapy.The clinical data as well as early and meddle term surgical outcome of both groups were analyzed retrospectively.Results The neoadjuvant chemotherapy effective rate was 63.6% in the observation group.All surgeries for lung cancer patients were undertaken either with video-assisted thoracotomy or traditional thoracotomy.There were 2 death cases in the control group.The resection rate was similar between the observation group and the control group.All patients were followed up at least 3 years,and the 3 years survival rate of the observation group was higher than that of the control group.Conclusion Preoperative neoadjuvant chemotherapy in patients with NSCLC will not compromise the resection rate and prolong the survival time,which is worthy of clinical application.

Non-small cell lung cancer;Neoadjuvant chemotherapy;Surgery; Survival rate

R734.2

B

ISSN.2095-8242.2017.065.12739.03

湖南省科技廳一般項目(2012SK4051)

袁志軍，主任醫師，E-mail：88580061@qq.com

本文編輯：吳玲麗