肝動脈栓塞化療聯(lián)合槐耳顆粒對不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后的影響

陳建紅++++++唐成武

[摘要] 目的 探討肝動脈栓塞化療（transarterial chemoembolization， TACE）聯(lián)合槐耳顆粒對不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者長期生存的影響。方法 回顧性分析2010年6月～2014年6月間在我院就診的75例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。其中聯(lián)合組36例患者接受肝動脈栓塞化療同時口服槐耳顆粒（20 g/次，3次/d），并在肝動脈栓塞化療結(jié)束后繼續(xù)維持服用，對照組39例患者僅接受肝動脈栓塞治療。觀察兩組患者并發(fā)癥及長期生存情況。 結(jié)果 聯(lián)合組3年無肝內(nèi)復(fù)發(fā)生存率明顯高于對照組（12/36 vs.10/39，χ2=4.4426，P=0.0351， HR=0.5748， 95%CI： 0.3325～0.9936）；聯(lián)合組3年總存活率明顯高于對照組（18/36 vs 13/39， χ2=4.5397，P=0.0331， HR=0.5343，95%CI：0.2944～0.9696）。結(jié)論 肝動脈栓塞化療同時聯(lián)合使用槐耳顆粒能明顯減少肝內(nèi)復(fù)發(fā)，從而改善不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的長期生存。

[關(guān)鍵詞] 肝轉(zhuǎn)移；經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)；預(yù)后；總生存率；肝內(nèi)復(fù)發(fā)

[中圖分類號] R735.34 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）31-0021-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of transarterial chemoembolization （TACE） combined with Huaier granules on long-term survival of patients with liver metastasis of non-resectable colorectal cancer. Methods The data of 75 patients with liver metastasis of colorectal cancer who were admitted to our hospital from June 2010 to June 2014 were retrospectively analyzed. Among them， 36 patients in the combined group were given TACE combined with oral administration of Huaier granules（20 g/time， 3 times/day）， and the patients were continuously administered after the end of TACE. In the control group， 39 patients were only given TACE. The complications and long-term survival of the two groups were observed. Results The 3-year liver recurrence-free survival rate in the combined group was significantly higher than that in the control group（12/36 vs. 10/39， χ2=4.4426， P=0.0351， HR=0.5748， 95%CI：0.3325-0.9936）； the 3-year total survival rate in the combined group was significantly higher than that in the control group （18/36 vs. 13/39， χ2=4.5397， P=0.0331， HR=0.5343， 95%CI：0.2944-0.9696）. Conclusion Hepatic arterial chemoembolization combined with Huaier granules can significantly reduce intrahepatic recurrence， so as to improve the long-term survival of patients with liver metastasis of unresectable colorectal cancer.

[Key words] Liver metastasis； Transarterial chemoembolization （TACE）； Prognosis； Overall survival rate； Liver metastasis

結(jié)直腸癌已經(jīng)成為全球面臨的巨大健康問題，全世界每年約有120萬新發(fā)結(jié)直腸癌患者，而每年死于結(jié)直腸癌的患者大約有60萬[1]。結(jié)直腸癌最有效的治療是手術(shù)切除，但是超過一半的患者在術(shù)后會出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移[2]。目前針對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療的金標準是手術(shù)切除，而對于轉(zhuǎn)移灶不可切除的患者應(yīng)采取一系列姑息治療手段以延長無進展生存和總生存[3]。經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization，TACE）是當今被公認為針對不可切除的肝惡性腫瘤最有效的姑息療法之一，不僅具有創(chuàng)傷小、適應(yīng)證廣的優(yōu)點，而且已被證實能顯著改善1年和2年存活率[4]。但是由于肝動脈栓塞化療治療造成局部肝組織缺血缺氧，而且化療藥物往往會對正常組織器官功能產(chǎn)生一定程度的損害，引起肝腎功能不全、骨髓抑制、免疫功能紊亂等常見毒副作用[5-7]。槐耳顆粒由我國民間重要的藥用真菌制成，具有一定的抗腫瘤作用和免疫調(diào)節(jié)作用[8， 9]，本研究在肝動脈栓塞化療基礎(chǔ)上聯(lián)合槐耳顆粒來觀察其對不可切除肝轉(zhuǎn)移患者長期生存的影響。現(xiàn)報道如下。endprint

1 資料與方法

1.1一般資料

回顧性研究 2010年6月～2014年6月間在本院經(jīng)活檢確診、且已無法切除的75例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，納入標準：年齡75歲以下；肝功能Child-Pugh A-B級；無肝動脈栓塞化療禁忌證；無臟器衰竭；KPS（Karnofsky Performance Status，KPS）評分≥70分；簽署治療知情同意書。按照肝動脈栓塞化療同時有無聯(lián)合服用槐耳顆粒，將患者分為聯(lián)合組（36例）和對照組（39例）。兩組患者在年齡、Child-Pugh 分級、性別、KPS評分、腫瘤數(shù)量、來源、直徑等一般資料方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

1.2 治療方法

肝動脈栓塞化療采用經(jīng)股動脈穿刺插入導(dǎo)管至肝動脈后行血管造影，觀察癌灶血供情況，發(fā)現(xiàn)滋養(yǎng)血管后自導(dǎo)管緩慢注入由5-氟尿嘧啶 1000 mg/m2、順鉑 60 mg/m2、絲裂霉素6 mg/m2與超液態(tài)碘化油10～30 mL混勻而成的乳劑，然后用1～2 mm的明膠海綿栓塞腫瘤滋養(yǎng)血管。聯(lián)合組在肝動脈栓塞化療開始的同時給予口服槐耳顆粒 （商品名：金克，啟東蓋天力藥業(yè)有限公司，國藥準字Z20000109），20 g/次， 3次/d，持續(xù)服用。肝動脈栓塞化療治療終點為增強CT檢查無殘余腫瘤組織或者患者無法耐受肝動脈栓塞化療。

1.3 觀察指標

治療開始后第1年內(nèi)，患者每月接受一次隨訪，第二年起每3個月接受一次隨訪。根據(jù)隨訪記錄，比較兩組3年總生存率和無肝內(nèi)復(fù)發(fā)生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 20.0進行數(shù)據(jù)分析，計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗， 生存數(shù)據(jù)采用Log-rank 法比較，Kaplan-Meier法繪制兩組生存曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1無肝內(nèi)復(fù)發(fā)生存率

在治療開始后第一個3年內(nèi)，聯(lián)合組有24例患者出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)，而對照組有29例患者出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)，聯(lián)合組3年無肝內(nèi)復(fù)發(fā)生存率明顯高于對照組（12/36 vs.10/39，χ2=4.4426，P=0.0351，HR=0.5748， 95%CI：0.3325～0.9936） （圖1）。

2.2總生存率

在治療開始后第一個3年內(nèi)，聯(lián)合組有18例患者死亡，而對照組有26例患者死亡，聯(lián)合組3年總存活率明顯高于對照組（18/36 vs.13/39，χ2=4.5397，P=0.0331，HR=0.5343，95%CI：0.2944～0.9696）（圖2）。

3 討論

結(jié)直腸癌在我國發(fā)病率逐年升高，目前針對結(jié)直腸癌最有效的治療方式是根治性切除，但是超過50%的患者在術(shù)后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，這可能是因為約有30%的患者在手術(shù)前已有B超或CT無法檢測的隱匿性肝轉(zhuǎn)移[1]。在發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者中有10%～20%仍可再次手術(shù)切除，且5年生存率可達30%～50%。而無法切除的肝轉(zhuǎn)移患者，則預(yù)后較差，因此需要采取一系列姑息治療措施延長患者長期生存，目前常見的非手術(shù)治療措施有無水酒精硬化術(shù)、射頻消融、肝動脈栓塞化療及靶向藥治療等[10-12]。肝動脈栓塞化療術(shù)是公認針對不可切除肝惡性腫瘤最有效的姑息療法之一， 既能靶向地將化療藥注入到腫瘤供血血管，使化療藥物在局部達到最高濃度殺傷腫瘤細胞，又能以碘化油為主要栓塞劑，栓塞腫瘤供血，使腫瘤細胞缺氧壞死[13]。

然而肝動脈栓塞化療使用的化療藥物和血管栓塞會對正常肝細胞和組織產(chǎn)生殺傷作用，甚至也會造成一系列全身毒副反應(yīng)，引起不同程度的肝腎功能損害、骨髓抑制、免疫功能下降等常見毒副作用[5-7]。研究發(fā)現(xiàn)機體免疫系統(tǒng)功能紊亂在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著非常關(guān)鍵的作用，當機體的免疫功能下降或受到抑制時，腫瘤發(fā)生率就會升高；而腫瘤一旦產(chǎn)生又可通過分泌一系列細胞因子使機體的免疫系統(tǒng)發(fā)生紊亂，造成免疫功能下降[14，15]。所以，有必要在肝動脈栓塞化療后運用一定的治療措施以增強機體的免疫功能，增強機體對腫瘤的防御能力，延緩腫瘤生長速度，延長患者生存期。

槐耳顆粒取材于寄生于老齡中國槐的高等真菌子實體——槐耳，主要活性成分是多糖蛋白，可扶正固本、活血消癥，具有抗腫瘤生成、增強免疫、抑制腫瘤血管生成、化療增敏等作用[16]。多項研究證實槐耳顆粒能顯著提高化療后機體免疫功能、緩解疼痛、減輕腹脹、增加食欲，從而顯著延長惡性腫瘤患者生存期[17-19]。最新研究表明，槐耳顆粒能抑制血管內(nèi)皮生長因子VEGF誘導(dǎo)的血管重建，從而減緩惡性腫瘤的生長及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[20，21]。越來越多的臨床研究發(fā)現(xiàn)，槐耳顆粒在肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等惡性腫瘤中均能發(fā)揮良好的抗腫瘤特性，且安全副作用小[22-24]。

有研究者發(fā)現(xiàn)[25]將槐耳顆粒聯(lián)合肝動脈栓塞化療治療轉(zhuǎn)移性肝惡性腫瘤能顯著提高治療有效率，并改善1、2年生存率。本研究將槐耳顆粒聯(lián)合肝動脈栓塞化療治療應(yīng)用于不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組的3年無肝內(nèi)復(fù)發(fā)生存率（12/36 vs.10/39，χ2=4.4426，P=0.0351，HR=0.5748，95%CI：0.3325～0.9936）及總生存率（18/36 vs.13/39， χ2=4.5397，P=0.0331，HR=0.5343，95%CI：0.2944～0.9696）明顯高于對照組。

綜上所述，槐耳顆粒有良好的免疫調(diào)節(jié)作用及抗腫瘤作用，聯(lián)合肝動脈栓塞化療治療不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，能明顯增強肝動脈栓塞化療效果，減少肝內(nèi)復(fù)發(fā)，改善患者生存。

[參考文獻]

[1] 李華馳，劉佩，王國洲，等. 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移肝切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險因素[J]. 中華實驗外科雜志，2015， 32（7）： 1707-1709.endprint

[2] 喬天宇，徐永鵬，關(guān)旭，等. 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療及預(yù)后因素分析[J]. 中華胃腸外科雜志，2015，（9）：930-934.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會胃腸外科學(xué)組， 中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會結(jié)直腸肛門外科學(xué)組， 中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會，等. 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南（2016版）[J]. 中華消化外科雜志，2016，15（8）：755-767.

[4] Peng J，Li H，Ou Q，et al. Preoperative lymphocyte-to-monocyte ratio represents a superior predictor compared with neutrophil-to-lymphocyte and platelet-to-lymphocyte ratios for colorectal liver-only metastases survival[J]. Onco Targets and Therapy，2017，（10）：3789-3799.

[5] 宋裕萍，趙擎宇，李松，等. 非侵入性肝纖維化診斷模型對肝癌介入治療后急性肝功能惡化的預(yù)測作用[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2016，96（9）：716-719.

[6] 張洪新. 肝癌化療栓塞術(shù)后綜合征的中西醫(yī)治療探究[J]. 實用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2017，17（1）：45-46.

[7] Tang CW，Zhu M，F(xiàn)eng WM，et al. Chinese herbal medicine，Jianpi Ligan decoction， improves prognosis of unresectable hepatocellular carcinoma after transarterial chemoembolization：A retrospective study[J]. Drug Design& Development and Therapy，2016，（10）：2461-2466.

[8] 賈艷會，張劍白. 槐耳的抗腫瘤實驗研究及臨床應(yīng)用進展[J]. 檢驗醫(yī)學(xué)與臨床， 2016，13（7）：989-991.

[9] 瞿紅英. 槐耳顆粒治療各種惡性腫瘤研究[J]. 中國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2015，（32）：186-187.

[10] 張浩，田舍. 2016年新加坡國家癌癥中心肝細胞癌指南[J]. 臨床肝膽病雜志， 2016，32（9）：1664-1667.

[11] 中華人民共和國衛(wèi)生和計劃生育委員會醫(yī)政醫(yī)管局. 原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）[J]. 中華消化外科雜志， 2017，16（7）： 635-647.

[12] Tang C，Shen J，F(xiàn)eng W，et al. Combination therapy of radiofrequency zblation and transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma： A retrospective study[J]. Medicine， 2016，95（20）： e3754.

[13] Alexandrescu S， Diaconescu A， Ionel Z， et al. Comparative analysis between simultaneous resection and staged resection for synchronous colorectal liver metastases - A single center experience on 300 consecutive patients[J]. Chirurgia （Bucur）， 2017，112（3）： 278-288 .

[14] Sun WW，Dou JX，Zhang L，et al. Killing effects of Huaier Granule combined with DC-CIK on nude mice transplanted with colon carcinoma cell line[J]. Oncotarget， 2017，8（28）： 46081-46089.

[15] Ghinnagow R，Cruz LJ，Macho-Fernandez E，et al. Enhancement of adjuvant functions of natural killer T cells using nanovector delivery systems：Application in anticancer immune therapy[J]. Frontiers in Immunology， 2017， （8）：879.

[16] Zhao GS，Liu Y，Zhang Q，et al. Transarterial chemoembolization combined with Huaier granule for the treatment of primary hepatic carcinoma：Safety and efficacy[J]. Medicine， 2017，96（29）：e7589.

[17] Song X，Li Y，Zhang H，et al. The anticancer effect of Huaier（Review）[J]. Oncology Reports，2015，34（1）： 12-21.

[18] Bao H，Liu P，Jiang K，et al. Huaier polysaccharide induces apoptosis in hepatocellular carcinoma cells through p38 MAPK[J]. Oncology Letters， 2016，12（2）： 1058-1066.

[19] Zhang C，Zhang J，Li X，et al. Huaier aqueous extract induces hepatocellular carcinoma cells arrest in S phase via JNK signaling pathway[J]. Evidence-based Complementary and Alternative Medicine：eCAM，2015，2015： 171356.

[20] Li C，Wu X，Zhang H，et al. A Huaier polysaccharide restrains hepatocellular carcinoma growth and metastasis by suppression angiogenesis[J]. International Journal of Biological Macromolecules，2015，（75）：115-120.

[21] Xie HX，Xu ZY，Tang JN，et al. Effect of Huaier on the proliferation and apoptosis of human gastric cancer cells through modulation of the PI3K/AKT signaling pathway[J]. Experimental and Therapeutic Medicine，2015，10（3）：1212-1218.

[22] 李洋.槐耳顆粒在三陰乳腺癌術(shù)后輔助治療中的臨床應(yīng)用研究[J]. 中國保健營養(yǎng)，2017，27（22）：34.

[23] 崔佑剛，孔祥余，林峰， 等. 槐耳顆粒聯(lián)合XELOX方案治療Ⅳ期大腸癌的療效研究[J]. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2016，10（20）：11-13.

[24] 楊震. 槐耳顆粒聯(lián)合化療對乳腺癌術(shù)后患者的臨床療效觀察[J]. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用， 2017，11（5）： 93-95.

[25] 遲惠昌，胡鳳山. 槐耳顆粒聯(lián)合化學(xué)藥物動脈灌注治療轉(zhuǎn)移性肝癌62例[J]. 中國中醫(yī)藥信息雜志，2005， 12（7）： 69-70.endprint