慢性高血壓并發子癇前期術后早期應用那屈肝素鈣對血栓形成的影響研究

鄭秀芬++++++鐘少平++++++沈華祥++++++劉霞++++++朱小玉

[摘要] 目的 評價術后不同時機那屈肝素鈣皮下注射對慢性高血壓并發子癇前期血栓形成的影響。 方法 選取因慢性高血壓并發子癇前期行剖宮產術患者36例，將其隨機分為觀察組與對照組兩組，各18例。觀察組的患者術后6 h即行那屈肝素鈣抗凝治療，對照組的患者術后第2天行抗凝治療。抽取兩組患者肘靜脈血樣，分別選取于入室開放靜脈后（T0）、術畢（T1）、術后的6 h（T2）及術后的24 h（T3），檢測血紅蛋白（Hb）、血細胞比容（HCT）、凝血功能指標及血液流變學變化指標。用彩色多普勒超聲于術前1d及術后7 d檢測兩組患者雙下肢深靜脈通暢情況。 結果 較T0，T2時兩組患者Hb和HCT均明顯降低（P<0.05）。較T0，T2及T3時的兩組全血黏度的高切變率、全血黏度低切變率和血漿黏度均降低； T3時觀察組D-二聚體降低（P<0.05）。兩組患者術后均無皮下瘀斑等出血征象，兩組患者術后藥物不良反應發生率無明顯差異（P>0.05）。術后5 d時，對照組出現一例下肢深靜脈血栓形成（DVT），DVT發生率5.56%，觀察組無DVT發生。觀察組DVT發生率低于對照組（P<0.05）。 結論 術后早期應用那屈肝素鈣能改善患者術后血液流變學狀態，降低發生深靜脈血栓形成的危險。

[關鍵詞] 慢性高血壓并發子癇前期；手術治療；靜脈血栓形成；那屈肝素鈣

[中圖分類號] R714.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）31-0049-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of early application of Nadroparin Calcium on thrombus formation in preeclampsia superimposed upon chronic hypertension after cesarean section. Methods Thirty-six patients with preeclampsia superimposed upon chronic hypertension undergoing cesarean section were randomLy divided into 2 groups（n=18 each group）：observation group and control group. Patients in observation group obtained Nadroparin Calcium at six hours after the operation， and the other patients received anticoagulation therapy at the second day of post-operation. Venous blood samples were collected After entering the operating room， open the venous before opertation（T0），the end of the operation（T1），at six hours after the operation（T2） and the first day of post-operation（T3）for measurement of hemoglobin（Hb）， hematocrit（HCT），coagulation function and hemorheology.The deep veins of lower limb were tested by color Doppler ultrasound at the day preoperative and the seventh day post-operation. Results The Hb and HCT significantly decreased in two groups at T2 than at T0（P<0.05）. Low or high shear rates and plasma viscosity were significantly decreased at T2 and T3 than T0 in observation group， D-dimer was decreased at T3 than that in control group（P<0.05）.There were no subcutaneous ecchymosis and other signs of bleedin in two groups， and there were no significant difference between the two groups（P>0.05）.On the 5 day after surgery， a case of deep vein thrombosis （DVT） occurred in the control group， the incidence of DVT was 5.56%， and no DVT was observed in the observation group. The incidence of DVT in the observation group was lower than that in control group （P<0.05）. Conclusion Early application of Nadroparin Calcium post operative can improve postoperative hemorrheological situation and decrease the rate of the deep vein thrombosis.endprint

[Key words] Preeclampsia superimposed upon chronic hypertension；Surgical treatment； Venous thrombosis； Nadroparin

妊娠期高血壓疾病是嚴重影響母嬰健康的一種疾病，該組疾病是孕產婦和圍產兒病死率升高的主要原因。其中慢性高血壓并發子癇前期由于具備前期慢性高血壓基礎疾病，妊娠時期血液成分、血液流變學及血液粘滯度改變，同時受到此類患者剖宮產術后為防止術后子癇發作，常要求保持臥床休息體位，從而增加患者手術并發癥發生的可能性[1-3]。下肢深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）臨床表現為患肢腫脹、疼痛，在慢性高血壓并發子癇前期患者術后可發生。如沒有效預防和及時發現，當血栓脫落后栓子可隨血液游走，可能引起肺栓塞，甚至危及生命[4-8]。針對慢性高血壓并發子癇前期術后下肢深靜脈血栓形成，臨床上報道較少，且由于妊娠期孕婦高凝及產后高凝狀態的改變，使得臨床上使用那屈肝素預防血栓形成極為慎重。據此，我們對肥胖、慢性高血壓病史2年以上的患者，獲得孕婦知情同意基礎上，進行慢性高血壓并發子癇前期術后24 h即應用那屈肝素，與術后不應用那屈肝素患者比較，能有效減少DVT，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月～2015年12月因慢性高血壓并發子癇前期入住嘉興市婦幼保健院并行剖宮產手術分娩患者36例，年齡29～33歲，體重53～68 kg，手術持續時間45～50 min，手術前常規術前風險評估示ASA分級Ⅰ級或Ⅱ級，納入研究對象術前無貧血、無血小板減少，術前凝血功能正常，術前白蛋白濃度正常，且術前2周未接受抗凝治療。依據兩組應用那屈肝素鈣[葛蘭素史克（天津）有限公司，國藥準字J20130168，4100 U/支]抗凝治療時間，隨機分成觀察組（n=18）及對照組（n=18）。觀察組患者年齡、孕周、BMI及術前收縮壓、舒張壓及手術時間依次為（28.82±4.26）歲、（37.14±2.07）周、（23.14±0.71）kg/m2、（148.12±12.74）mmHg、（85.25±3.44）mmHg、（44.94±3.93）min，對照組患者年齡、孕周、BMI及術前收縮壓、舒張壓及手術時間依次為（29.41±2.98）歲、（37.36±2.15）周、（23.42±0.64）kg/m2、（149.08±10.16）mmHg、（84.38±3.59）mmHg、（45.59±4.98）min，兩組上述指標相比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

對患者施術者均為我院評估后具有相同手術權限的同年資副主任醫師，所有手術均于1 h內完成。所有患者術中出血量均少于400 mL，所有患者術后安返病房6 h即開始被動肢體運動，觀察組術后6 h即開始應用那屈肝素鈣4100 U[葛蘭素史克（天津）有限公司，國藥準字J20130168，4100 U/支]皮下注射、一次/d，對照組則改為術后24 h應用進行抗凝治療。

1.3 觀察指標

觀察兩組患者不同時間點凝血功能、血液粘滯度改變情況、以及術前1 d和術后7 d常規檢測兩組患者的雙下肢深靜脈術前術后通暢狀態。尤其就于術后出現患肢腫脹、疼痛DVT癥狀、體征的患者加強檢測雙下肢深靜脈通暢狀態。

1.4 測定方法

于T0、T1、T2及T3時間點抽取兩組肘靜脈血樣，檢測患者血常規凝血功能全套評估凝血功能，同時檢測兩組患者全血黏度高切變率、全血黏度低切變率及血漿黏度評估血液黏滯度改變；采取雙下肢深靜脈彩超檢查評估雙下肢深靜脈通暢狀態。

1.5 統計學方法

采用統計學軟件SPSS15.0，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示。計數資料采用構成比或率來表示。組內的手術前后比較選擇配對t檢驗，不同時間點計量資料比較進行方差分析，DVT發生率的組間比較則選擇χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組患者的Hb與HCT指標的變化

觀察組及對照組Hb與HCT不同時間點均有顯著變化，而在T0及T1兩檢測點患者Hb、HCT無明顯差異（P>0.05）；與T0檢測點兩組患者Hb、HCT檢測值相比，T2、T3檢測點兩組檢測值明顯降低（P<0.05）；此外，T2、T3兩檢測點兩檢測點患者Hb、HCT無明顯差異（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組患者血液流變學變化及凝血功能指標比較

觀察組及對照組血液流變學變化及凝血功能指標不同時間點均有顯著變化，但兩組患者全血黏度高切變率、全血黏度低切變率、血漿黏度指標在T0及T1檢測點無明顯差異（P>0.05）；兩組患者于T2及T3檢測點較T0檢測點全血黏度高切變率、全血黏度低切變率、血漿黏度明顯降低（P<0.05）；同時，兩組患者同一時間點全血黏度高切變率、全血黏度低切變率、血漿黏度無明顯差異，見表2。

D-二聚體水平于對照組T3檢測點上升明顯；且在同一T3檢測點內對照組較觀察組上升明顯（均P<0.05）。T3檢測點兩組患者其他凝血功能監測指標（PT、APPT、FIB）無明顯差異（P>0.05），且PT、APPT、FIB在T0、T1、T2及T3檢測點組間及組內比較亦均無明顯差異（P>0.05）。見表3。

2.3 入選患者雙下肢深靜脈彩超檢查結果

入選患者術前1 d常規行雙下肢深靜脈彩超檢查均提示靜脈通暢；對照組術后5 d出現一例下肢深靜脈血栓形成（DVT），DVT發生率5.56%；觀察組無DVT發生。觀察組DVT發生率低于對照組（P<0.05）。

3 討論endprint

慢性高血壓并發子癇前期進行剖宮產術，患者受到手術的刺激，使血液處于高凝狀態；術中、術后止血藥物的應用，使血液的粘滯度改變，亦導致血液凝固性增高。部分患者存在肥胖、高血壓、糖尿病基礎生理狀態改變，此外部分患者發病前即已存在凝血功能及血流動力學改變，而這些因素都可能成為慢性高血壓并發子癇前期患者術前及術后血栓前狀態，也可誘發血栓形成[9-11]。女性盆腔靜脈系統較為獨特：右髂總動脈走行于左髂靜脈前，對它有壓迫作用，影響左髂靜脈血液回流；此外，部分患者左髂靜脈與股靜脈交界處，有先天性狹窄和膜狀結構，妊娠時期，由于擴大子宮、增加的血容量及相應帶來的血液流變學改變。因此，慢性高血壓并發子癇前期靜脈血栓易形成，尤其是DVT發生。DVT患者術后亦發生血栓脫落，脫落栓子堵塞肺血管可致肺栓塞，嚴重者可猝死[12-14]。

那屈肝素鈣作為一種傳統抗凝藥物的改良制劑，其作用是多向性的。它能特異地與血漿中的抗凝血酶結合并使之激活而發揮抗凝作用；相應被廣泛地用于預防和治療靜脈血栓，前期臨床資料亦證實那屈肝素鈣能顯著降低了肺栓塞死亡率和深部靜脈血栓的發病率[15]。但肝素由于具有抑制血小板的聚集作用，血小板聚集在止血過程中發揮關鍵性作用[15，16]。因此臨床上部分“激進”產科醫師常考慮術后第2天行抗凝治療。但這樣會錯失抗凝最佳時期，導致術后DVT形成，并在我們研究中亦得到證實。

目前臨床上血液流變學各參數常作為反應微循環功能的重要標志。其中全血黏度高切變率則主要反應紅細胞變形能力，而低切變率則反應流動紅細胞中發生的聚集現象。當紅細胞變形能力變差，聚集性增高，血栓容易形成。紅細胞聚集程度與紅細胞膜的理性質相關，并受到紅細胞壓積的影響。在本研究中，術后我們常規補液，患者術中失血，導致血液受到稀釋，在相應T2檢測點兩組患者Hb、HCT均較T0及T1檢測點明顯降低，血液被稀釋后，紅細胞聚集性降低；此外，隨著血液稀釋可導致血液黏度降低，從而血流阻力相應減少，導致血液流速加快。隨著血管內血液流動速度加快，同樣時間內單位血管內灌流量增加，相應血液高凝狀態得到改善，從而術后靜脈血栓發生風險得到降低，但最終患者血栓形成與否，仍受到手術創傷、凝血系統激活及纖溶系統激活等多方面的綜合作用。

D-二聚體是在凝血酶及因子XII及纖溶酶共同作用下，交聯纖維蛋白產生的終末產物，D-二聚體是纖溶活性的敏感指標之一。D-二聚體含量可隨機體繼發性纖溶活性增高而增高，并可作為下肢深靜脈血栓形成的排除指標[17-20]。我們研究亦證實術后6 h未應用那屈肝素患者，剖宮產術后24 h時間點D-二聚體較術后6 h開始應用那屈肝素顯著升高。雖術后第2天亦常規行那屈肝素鈣常規皮下應用，預防血栓形成，但術后5 d時，對照組仍出現1例下肢深靜脈血栓形成，這進一步闡明D-二聚體的水平測定可預測DVT發生的可能，但因抗凝治療時間較晚，仍不能有效杜絕DVT發生。而在觀察組中通過術后6 h即行那屈肝素鈣抗凝治療，能夠有效改善患者血液黏滯度，杜絕了慢性高血壓并發子癇前期剖宮產術后DVT發生的風險。

綜上所述，干預慢性高血壓并發子癇前期圍手術期深靜脈血栓形成的發生重在預防。術后6 h即行那屈肝素鈣抗凝治療，能有效減少血栓形成，降低DVT發生率，效果確切、方法簡單、操作方便，值得臨床推廣應用。

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（收稿日期：2017-07-25）endprint