鼠神經生長因子不同治療頻度治療小兒特發性面神經麻痹療效分析

方春艷++++++屠友權++++++賓樂琳+++++++張玲++++++羅巧二+++++黃明海

[摘要] 目的 通過對小兒特發性面神經麻痹患兒鼠神經生長因子不同治療頻度的療效比較，探討其在小兒特發性面神經麻痹治療過程中的最佳治療頻度。 方法 選擇2015年12月～2017年6月在我院神經科治療的172例特發性面神經麻痹患兒，其中70例予常規治療（常規治療組），54例在常規治療基礎上加用鼠神經生長因子治療一天一次（qd組），48例在常規治療基礎上加用鼠神經生長因子治療兩天一次（qod組），觀察三組的治療療效并加以比較。 結果 qd組的總有效率在療程的7 d、14 d、28 d均明顯高于常規治療組，差異有統計學意義（7 d u=3.6037，P<0.05；14 d u=4.1778，P<0.05；28 d χ2=8.0956，P<0.05）；qod組的總有效率在療程的28 d明顯高于常規治療組，差異有統計學意義（χ2=5.0747，P<0.05），但在療程的7 d、14 d時，雖高于常規治療組，但差異無統計學意義（7 d u=0.4843，P>0.05；14 d u=1.8755，P>0.05）；qd組的總有效率在7 d、14 d明顯高于qod組，差異有統計學意義（7 d u=2.8328，P<0.05；14 d u=2.2417，P<0.05），但28 d時，qd組和qod組的總有效率接近，無顯著的統計學差異（χ2=0.3534，P>0.05）。 結論 應用鼠神經生長因子治療小兒特發性面神經麻痹能顯著提高療效， qod組治療成本更低，更能減輕患兒經濟、精神負擔。

[關鍵詞] 特發性面神經麻痹；小兒；神經生長因子

[中圖分類號] R745.12 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）31-0053-05

[Abstract] Objective To compare the therapeutic effects of different therapeutic frequency of mice nerve growth factor in pediatric idiopathic facial paralysis， and to explore the optimal therapeutic frequency in the treatment process of pediatric idiopathic facial paralysis. Methods 172 children with idiopathic facial paralysis who were treated in the Department of Neurology in Ningbo Women and Children's Hospital from December 2015 to June 2017 were selected. Among them， 70 patients were given conventional treatment （conventional treatment group）， 54 patients were further given mice nerve growth factor for treatment once a day on the basis of the conventional treatment （qd group）， and 48 patients were given mice nerve growth factor for treatment every other day on the basis of the conventional treatment （qod group）. The therapeutic effects of the three groups were observed and compared. Results The total effective rate in qd group was significantly higher than that in the conventional treatment group at 7 days， 14 days and 28 days after treatment， and differences were statistically significant（7 days u = 3.6037， P<0.05； 14 days u= 4.1778， P<0.05； 28 days χ2=8.0956， P<0.05）； the total effective rate in qod group was significantly higher than that in the conventional treatment group at 28 days in the course of treatment， and difference was statistically significant（χ2=5.0747， P<0.05）. However， at 7 days and 14 days in the course of treatment， although higher than the conventional treatment group， the difference was not statistically significant（7 days u= 0.4843， P>0.05； 14 days u=1.8755， P>0.05）； the total effective rate in qd group was significantly higher than that in qod group at 7 days and 14 days， and the differences were statistically significant （7 days u= 2.8328， P<0.05； 14 days u=2.2417， P<0.05）. However， at 28 days， the total effective rate in qd group was close to that in qod group， and the differences were not statistically significant （χ2=0.3534， P>0.05）. Conclusion The application of mice nerve growth factor in the treatment of pediatric idiopathic facial paralysis can significantly improve the efficacy， and the cost of treatment is lower in qod group， which is able to further reduce the economic and mental burden of children.endprint

[Key words] Idiopathic facial paralysis； Pediatric； Nerve growth factor

特發性面神經麻痹（idiopathic facial paralysis）俗稱面神經炎，也稱Bell麻痹，屬周圍性面癱，是神經內科的常見病和多發病之一。兒童特發性面神經麻痹是急性發作的、特發性的單側周圍性面神經麻痹，是一種自限性、非進行性，絕大部分可自發性緩解，不危及生命的疾病[1，2]。少數患兒臨床會出現鱷魚淚、患側面部肌肉發僵、痙攣等特發性面神經麻痹后遺癥癥狀，它不僅影響患兒面部美觀，造成患兒心理負擔，而且特發性面神經麻痹后遺癥也是臨床疑難病癥之一[3]。既往研究均表明在常規治療上加用鼠神經生長因子治療特發性面神經麻痹能明顯縮短病程、提高治愈率和有效率，但鼠神經生長因子本身價格昂貴，故本研究通過對小兒特發性面神經麻痹患兒鼠神經生長因子不同治療頻度的療效比較，探討其在小兒特發性面神經麻痹治療過程中的最佳治療頻度，從而減輕患兒負擔，現報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象

經我院倫理委員會批準，選擇2015年12月～2017年6月我院神經科治療的特發性面神經麻痹患兒，隨機分成3組（qd組、qod組、常規治療組），隨訪4周，最終有172例特發性面神經麻痹患兒，分別是：（1）qd組：54例，其中男28例，女26例，年齡1～13歲，即在常規治療基礎上加用鼠神經生長因子qd治療；（2）qod組：48例，其中男25例，女23例，年齡1～11歲，即在常規治療基礎上加用鼠神經生長因子qod治療；（3）常規治療組：70例，其中男36例，女34例，年齡1～16歲。予常規治療。所有患兒均符合以下診斷標準：（1）年齡0～16歲；（2）符合急性特發性面神經麻痹的臨床診斷標準[4]；（3）首發病例；（4）單側發??；（5）病程<7 d；（6）排除格林巴利綜合征、中耳炎、迷路炎、乳突炎、面神經瘤引起的周圍性面癱；（7）排除顱內病變引起的病例。三組患兒年齡、性別、發病至治療時間間隔、伴隨癥狀等無統計學差異，具有可比性。

1.2方法

（1）常規治療組：給予常規特發性面神經麻痹的治療方案：①甲基強的松龍針2 mg/kg×7 d后減量為強的松片1 mg/kg×3 d后減量為0.5 mg/kg×4 d，至14 d停用；②B族維生素：維生素B1片、維生素B6針、賴氨酸肌醇維生素B12口服液；③甲鈷胺針×7 d，劑量<15 kg予0.25 mg/d、≥15 kg予0.5 mg/d，出院后改口服；（2）鼠神經生長因子qd組：在常規治療上+鼠神經生長因子18 μg肌注 一天一次；（3）鼠神經生長因子qod組：在常規治療上+鼠神經生長因子18 μg 肌注兩天一次。治療療程為四周或者至癥狀、體征全部消失（治愈），在療程7 d、14 d、28 d觀察療效。

1.3藥物使用方法

注射用鼠神經生長因子（廈門北大之路生物工程有限公司）商品名：恩經復；規格：18 μg（生物學活性≥9000 AU）/瓶；國藥準字S20060052。藥物使用方法：注射用鼠神經生長因子18 μg加入滅菌注射用水2 mL，雙側臀部交替注射。

1.4 療效評估

治療后1周評價療效1次，直至28 d：療效評價標準采用House-Brackmann 面神經功能恢復評分標準[5，6]：Ⅰ級：功能正常；Ⅱ級：靜態無明顯異常，面部運動時不能維持面肌對稱；Ⅲ級：靜態無異常，肌張力正常，用力時可完全閉目；Ⅳ級：靜態無異常，肌張力減弱，運動時面肌不對稱，閉目不完全；Ⅴ級：靜態時有兩側面肌不對稱，動態時部分面肌有微弱運動；Ⅵ級：面肌完全癱瘓，無任何運動。根據以上標準分為：痊愈：癥狀，體征全部消失，H-B分級I級。顯效：靜止時雙側對稱，運動時輕微功能障礙，H-B分級Ⅱ級。有效：靜止時基本對稱，運動時不對稱，和或輕度病理性聯合運動，面肌痙攣，抽動，H-B分級Ⅲ級。④無效：治療前后無明顯變化，和或有明顯的面肌痙攣，病理性聯合動作，外形不對稱，H-B分級Ⅳ～Ⅵ級?？傆行?（治愈+顯效+有效）/總例數×100%。最后比較治療療程的7d、14 d、28 d的總有效率。

1.5統計學方法

采用SPSS19.0軟件進行統計分析，計數資料以率表示，若n1p1和n1（1-p1）與n2p2和n2（1-p2）均<5，則組間比較采用u檢驗，若不符合條件，則組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1 qd組與常規治療組療效比較

qd組的總有效率在治療第7天為59.26%（32例），第14天時總有效率升至87.04%（47例），第28天時總有效率升至96.30%（52例），均明顯高于常規治療組，差異有統計學意義（7 d u=3.6037，P<0.05；14 d u=4.1778，P<0.05；28 d χ2=8.0956，P<0.05）；見表1。

2.2 qod組與常規治療組療效比較

qod組的總有效率在第7天時為 31.25%（15例），第14天時總有效率升至68.75%（33例），均明顯高于常規治療組，但差異無統計學意義（7 d u=0.4843，P>0.05；14 d u=1.8755，P>0.05），第28天時總有效率升至93.75%（45例）， 明顯高于常規治療組，且差異有統計學意義（χ2=5.0747，P<0.05）；見表2。

2.3 qd組與qod組療效比較

qd組的總有效率在第7天為59.26%（32例）、第14天為87.04%（47例），明顯高于qod組的31.25%（15例）、68.75%（33例），差異有統計學意義（7 d u=2.8328，P<0.05；14 d u=2.2417，P<0.05）；但第28天qd組和qod組的總有效率分別為96.30%（52例）和93.75%（45例），無顯著的統計學差異（χ2=0.3534，P>0.05）；見表3。而第28天時，qd組和qod組的總有效率無顯著的統計學差異，而qd組鼠神經生長因子的應用是1次/d，qod組鼠神經生長因子的應用是1次/2 d，所以qod組治療成本相對就更低。endprint

3 討論

面神經是第7對腦神經，主要組成包括感覺、副交感及運動神經纖維，作用主要包括管理舌下味覺與面部表情運動，以及支配舌下腺、淚腺及下頜下腺分泌等。面神經核位于腦橋，分為上下兩部分，上部分受雙側大腦皮質運動區的支配，并發出運動纖維支配同側顏面上半部的肌肉，核的下半部分僅受對側大腦皮質的支配，并發出運動纖維支配同側顏面下半部的肌肉。所以周圍性面神經麻痹時會同時影響面部上、下部區域[7]，表現為患側面部肌肉出現麻木，眼裂擴大，口眼呈歪斜狀，眼瞼閉合不全或無法閉合，額紋及鼻唇溝變淺或消失，出現皺眉、蹙額、漱口漏水，進餐時食物殘留，示齒、鼓頰等活動受限，舌前2/3 味覺減退或消失、聽覺過敏等癥狀。目前特發性面神經麻痹的確切發病原因未明，可能與局部冷風吹襲、嗜神經病毒感染、糖尿病、自身免疫等因素有關，近幾年一些學者也認為與遺傳因素有關，但普遍認為跟面神經管是一個狹長的骨性管道的解剖結構密不可分，因為此處解剖部位表淺，當遭受局部冷風吹襲后易導致面神經微循環障礙，導致神經缺血、水腫而發生特發性面神經麻痹；或由于嗜神經病毒（如帶狀皰疹病毒）感染，使神經鞘膜發生炎癥、水腫。在大部分面神經炎患兒中，發病前也有著涼、發熱、感染或外傷等明確誘因，而且病情一般是在7～10 d內達到高峰[8]。其病理表現主要是面神經髓鞘腫脹、脫失，晚期可有不同程度的軸突變性[9]，膠質細胞增生，神經細胞的死亡，甚至表現為Wallerian變性和神經變性萎縮，因此急性期為特發性面神經麻痹的最佳治療時期，早期積極治療對癥狀恢復至關重要[10]。不同患者有不同的預后，目前認為影響其預后恢復的因素主要有年齡、癥狀輕重、合并疾病、治療情況等，而患者性別、患病側、發病季節等對疾病預后影響不大，臨床上早期及時準確的診斷、正確的評估預后以及根據評估情況確定臨床治療方案對患者的完全恢復有重要意義[11]。2001 年美國神經病學會（American Academy of Neurology，AAN） 頒布類固醇、無環鳥苷以及外科方法治療Bell 麻痹的臨床指南[12]。2014年發表的指南推薦加強類固醇激素治療特發性面神經麻痹[13]。目前國內外主要以激素、抗病毒、營養神經藥物結合康復理療的綜合療法。其中，神經營養因子家族在神經損傷的再生修復方面起著重要作用，而神經生長因子（nerve growth factor，NGF）是神經營養因子家族中的一個典型代表，主導神經元的存活、分化及再生作用[14，15]。神經生長因子（NGF）與TrkA 跨膜受體結合后，通過PI3-Akt 和Ras-MAP 激酶途徑促進神經突起的生長和存活[16]，同時促進中樞及外周神經系統的發育和分化，維持神經系統的正常功能，加快損傷后的修復。外源性NGF 可以保護感覺神經元，減輕傷害的程度，促進神經纖維再生，有助于神經功能的恢復，其被廣泛應用于多種神經損傷的治療中[17，18]。國內外學者通過對神經生長因子（NGF）的相關性研究，已經明確NGF可用于中樞神經病變、周圍神經病變、周圍神經損傷、面神經麻痹、視神經炎等的治療[19]，其主要作用為維持神經細胞的生存，促進神經突起生長、加速髓鞘修復，促進病變的神經纖維愈合[20]。Chiaretti等[21]認為，神經生長因子修復面神經損傷的機制可能為結合神經膜細胞表面受體從而促進神經膜細胞增殖以加強髓鞘化，且神經生長因子能加強清除壞死髓鞘、減少髓鞘脫落從而促進損傷軸突修復。鼠神經生長因子（mNGF）是由小鼠的頜下腺提取純化的神經生長因子，是一種神經生長調節因子，具有促進神經突起的生長、促進周圍神經元的發育、分化、生長及功能表達[22]。國內外研究試驗證明，mNGF 在治療外展神經麻痹、視神經挫傷、急慢性特發性面神經麻痹、喉返神經損傷以及糖尿病引起的周圍神經損害方面療效顯著[23-25]，其能降低動物神經的髓鞘腫脹發生率和降低變性神經纖維數量等作用，能幫助神經修復[26，27]。近年來的研究也發現mNGF 可用于神經系統的缺血、缺氧、功能障礙、糖尿病性神經病變、神經營養不良等治療，特別在周圍神經損傷的治療中有很好的療效[28]。但關于鼠神經生長因子qd和qod治療特發性面神經麻痹的療效差異的研究極少。

本研究結果顯示在應用鼠神經生長因子治療小兒特發性面神經麻痹過程中，臨床采用qd組的總有效率在整個療程中均明顯高于常規治療組，與陳榮浩[29]、許多[30]等的研究結果相同；采用qod治療組的總有效率在治療7 d及14 d時較常規治療組高，雖無顯著性差異，但有提高趨勢，在治療的第28天時總有效率明顯高于常規治療組，存在統計學差異。所以在兒童急性特發性面神經麻痹常規治療的基礎上加用鼠神經生長因子治療，是可以有效促進神經修復功能，改善患兒的癥狀，提高有效率，提升生活質量，是值得推廣的。但是鼠神經生長因子價格昂貴，用藥后注射部位疼痛明顯，易造成患兒劇烈哭鬧，甚至拒絕用藥，所以每天應用鼠神經生長因子不僅會加劇患兒及患兒父母的精神負擔，還會加劇患兒父母的經濟負擔。本研究顯示應用鼠神經生長因子治療面神經麻痹時， qd的治療頻度與qod的治療頻度在治療特發性面神經麻痹過程中，總有效率在治療早期（7 d、14 d）是存在統計學差異的，但到28 d時兩組的總有效率相比無顯著性統計學差異，所以對于急于好轉的患者及癥狀較重的患者，建議臨床使用鼠神經生長因子qd治療，對于癥狀較輕，患兒家庭經濟條件差，患兒及家屬心理承受能力強，沒有嚴重影響患兒面部美觀，沒有造成患兒及家屬極大心理負擔的人群，建議鼠神經生長因子qod治療。這樣既減輕患兒及家長的經濟負擔及精神負擔，又減少了鼠神經生長因子這么貴重藥物的浪費，還減少了藥物的不良反應及副作用?？傊?，鼠神經生長因子qod治療小兒面神經麻痹，是臨床值得推廣的一種治療方法。

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（收稿日期：2017-08-10）endprint