急性冠狀動脈綜合征患者脂蛋白相關磷脂酶A2的預測價值

苗興妮，尹德錄，趙新華，陳宇，周藝，王瑩，段平，李群星

冠心病研究

急性冠狀動脈綜合征患者脂蛋白相關磷脂酶A2的預測價值

苗興妮，尹德錄，趙新華，陳宇，周藝，王瑩，段平，李群星

目的：探究脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）在急性冠狀動脈綜合征（ACS）人群中的預測風險價值，及其與冠狀動脈狹窄嚴重程度的相關性。 方法：本研究選取入住我院的急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者155例，其中急性心肌梗死49例為急性心肌梗死組，不穩定性心絞痛106例為不穩定性心絞痛組，冠狀動脈造影檢查結果正常44例為正常對照組，納入患者均通過熒光免疫層析法檢測Lp-PLA2含量，行冠狀動脈造影檢查，計算GRACE評分、SYNTAX評分及Gensini積分。 結果：急性心肌梗死組Lp-PLA2水平明顯高于不穩定性心絞痛組及正常對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。依據GRACE評分，高危組中Lp-PLA2水平明顯高于低危組（P＜0.05），相關性分析表明Lp-PLA2與GRACE評分呈正相關（r=0.301，P＜0.001）。Lp-PLA2在SYNTAX評分組間及Gensini積分組間，差異均無統計學意義。 結論：Lp-PLA2水平對ACS患者在風險評估方面有一定的預測價值，與冠脈狹窄嚴重程度不相關。

急性冠狀動脈綜合征；磷脂酶類；GRACE評分

急性冠狀動脈綜合征（ACS）是冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂導致血栓形成完全或不完全阻塞冠狀動脈引發的心血管事件。近年來，研究發現動脈粥樣硬化是血管炎癥反應性疾病[1]，其中特異性血管炎癥因子Lp-PLA2來源于動脈粥樣硬化斑塊中巨噬細胞分泌，可促進巨噬細胞轉化成泡沫細胞，促使斑塊不穩定性增加，加快動脈粥樣硬化的進展，并高表達于易損斑塊中，Lp-PLA2水平的增高預示斑塊破裂的風險較大，且與心血管事件密切相關，為冠心病的獨立危險因素[2-5]。本研究通過檢測ACS患者的Lp-PLA2水平，并探究Lp-PLA2與冠狀動脈病變嚴重程度的相關性。

1 資料與方法

研究對象：選取2016-01至2016-11入住連云港市第一人民醫院心內科ACS患者155例，依據冠狀動脈造影結果及相關診斷標準分成急性心肌梗死組49例，不穩定性心絞痛組106例，另選冠

狀動脈造影正常者44例為正常對照組。

研究方法：所有入選者在入院24 h內完成前臂采靜脈血2 ml，乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，采集標本2 h內通過熒光免疫分析儀完成Lp-PLA2含量檢測。入院后第2天清晨采集空腹靜脈血，送至連云港市第一人民醫院檢驗科通過全自動生化分析儀AU5800進行血脂、肝功生化、腎功能等水平的測定。

GRACE評分：評分內容有年齡、心率（次/min）、收縮壓（mmHg）、Killip心功能分級、心電圖ST段的改變、入院時是否有心臟驟停、心肌標志物、血肌酐。依據GRACE 2.0 風險評分工具計數評分值，再根據評分將ACS患者分為：低危組（≤108分）、中危組（109～140分）、高危者（≥140分）。

冠狀動脈狹窄程度的評估：Gensini積分系統[6]：（1）依據冠狀動脈14節段的劃分及冠狀動脈狹窄程度不同制定權重系數；（2）將累及節段的冠狀動脈系數與狹窄程度系數相乘；（3）將所有病變的評分相加。依據Gensini積分的三分位數分為低分組、中分組及高分組3組。SYNTAX評分，依據SYNTAXⅡ評分網站（www.syntaxscore.com）提供的計算軟件進行評分。依據SYNTAX評分的三分位數分為低分組（n=101）、中分組（n=39）及高分組（n=15）。

統計學方法：應用SPSS 19.0 統計軟件進行統計分析。計量資料以表示，兩組間差異比較采用t檢驗，若經方差齊性檢驗，方差不齊則采用秩和檢驗比較連續變量；采用ANONA方差分析進行多組間比較，各組均數的多重比較采用SNK法或Dunnett`sT 3法。相關性采用Sperman直線相關分析。計數資料用絕對數表示，采用χ2檢驗或確切概率法。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

三組基線資料特征比較（表1）：在急性心肌梗死組中，男性比例、Lp-PLA2水平高于不穩定性心絞痛組及正常對照組（P＜0.01），吸煙、飲酒史所占比例較不穩定性心絞痛組高（P＜0.05），調脂藥應用率低于不穩定心絞痛組。不穩定性心絞痛組的年齡、高血壓發病率，調脂藥應用率均較正常對照組高（P＜0.05），但與急性心肌梗死組比較差異無統計學意義。

表1 三組患者的基線資料比較

表1 三組患者的基線資料比較

注：Lp-PLA2：脂蛋白相關磷脂酶A2。與對照組比*P＜0.05；與不穩定性心絞痛組比△P＜0.05

按性別分類，急性心肌梗死組男性患者的Lp-PLA2水平均高于不穩定性心絞痛組和正常對照組（P＜0.01），三組的女性Lp-PLA2水平也有此趨勢，但差異無統計學意義（P＞0.05）。急性心肌梗死組中既往服用他汀類藥物者的Lp-PLA2水平高于不穩定性心絞痛組和正常對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05），而急性心肌梗死組中既往未服用他汀類藥物者的Lp-PLA2水平高于不穩定性心絞痛組和正常對照組，差異有統計學意義（P＜0.001）。進一步按性別分類，三組中未服用他汀類藥物的患者中，女性的Lp-PLA2水平差異無統計學意義，而在男性患者中，急性心肌梗死組Lp-PLA2水平明顯高于不穩定性心絞痛組和正常對照組（P＜0.01），差異有統計學意義（表2、3）。進一步行多元線性回歸分析，發現性別是Lp-PLA2的獨立危險因素（表4）。

表2 三組服用和未服用他汀類藥物患者的Lp-PLA2水平比較（ng/ml，

表2 三組服用和未服用他汀類藥物患者的Lp-PLA2水平比較（ng/ml，

注：Lp-PLA2：脂蛋白相關磷脂酶A2。與對照組比*P＜0.05，與不穩定性心絞痛組比△P＜0.05

表3 三組中男性、女性Lp-PLA2水平比較（ng/ml，

表3 三組中男性、女性Lp-PLA2水平比較（ng/ml，

注：Lp-PLA2：脂蛋白相關磷脂酶A2。與對照組比*P＜0.01；與不穩定性心絞痛組比△P＜0.01

表4 Lp-PLA2水平與主要危險因素的多元線性回歸分析

Lp-PLA2水平與GRACE評分的關系（表5）：急性心肌梗死組GRACE評分高于不穩定性心絞痛組（P＜0.01），差異有統計學意義。根據GRACE評分將ACS患者分成低危組（n=101）、中危組（n=39）及高危組（n=15）。發現高危組Lp-PLA2水平較低危組明顯增高（P＜0.05），BMI及血紅蛋白水平低于低危組（P＜0.05）。

將ACS患者Lp-PLA2水平與GRACE評分、SYNTAX評分、Gensini積分、肌鈣蛋白I，血脂等對ACS患者評估預后價值的指標進行相關性分析（表6）：Lp-PLA2水平與GRACE評分及肌鈣蛋白I相關性較強（相關系數分別為0.310，0.430，P＜0.01）。Lp-PLA2與LDL-C及HDL-C無明顯相關性（P＞0.05）。

表5 不同GRACE評分組的基線資料特征比較

表5 不同GRACE評分組的基線資料特征比較

注：Lp-PLA2：脂蛋白相關磷脂酶A2。與低危組比較*P＜0.05

表6 Lp-PLA2水平與患者預后相關指標的Sperman相關分析

ACS患者Lp-PLA2水平在不同冠狀動脈狹窄程度組中的比較：155例ACS患者中120例ACS患者接收冠狀動脈造影。120例ACS患者的SYNTAX評分及Gensini積分依據三分位數各分成3組。Lp-PLA2水平在SYNTAX評分三分組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。在Gensini積分組中Lp-PLA2水平組間比較無統計學差異（P＞0.05）。考慮降脂藥對冠狀動脈狹窄程度的影響，進一步分析在既往服用及未服用他汀組冠脈狹窄程度，差異仍無統計學意義。

3 討論

Lp-PLA2是血管特異性炎癥標志物，由動脈粥樣硬化斑塊中巨噬細胞產生，約70%～80% Lp-PLA2與LDL-C結合，轉運到易損斑塊區，水解內膜下的氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）中的氧化磷脂，生成兩種促炎因子溶血磷脂酰膽堿（Lyso-PC）和氧化游離脂肪酸（oxFA），損傷血管內皮功能，促單核細胞向血管內內膜聚集轉化為巨噬細胞最終吞噬ox-LDL形成泡沫細胞，導致粥樣硬化斑塊形成；此外兩種促炎因子可反饋刺激巨噬細胞產生更多的Lp-PLA2，以此惡性循環，最終加快粥樣硬化進展，促進斑塊的不穩定性，增加心血管事件發生[7-10]。

本研究結果：在急性心肌梗死組，Lp-PLA2水平明顯高于不穩定性心絞痛及正常對照組，差異有統計學意義；雖Lp-PLA2在不穩定心絞痛組較對照組高，可差異無統計學意義。本研究結果與Oldgren等[11]研究結果類似。本研究在亞組分析中發現，以上規律在未服用降脂藥病史的人群中仍存在，然而對既往服用降脂藥患者三組間Lp-PLA2水平無統計學差異。JUPITER研究在健康人群中也發現經他汀治療的患者，其測定的Lp-PLA2水平將不能很好的預測未來心血管事件風險[12]。在冠心病人群中發現既往無他汀藥物服用史人群中的Lp-PLA2與冠心病明確相關[13]。在男性中急性心肌梗死組Lp-PLA2水平也明顯高于不穩定性心絞痛及對照組（P＜0.01）,但在女性人群中此趨勢不明顯（P＞0.05）。本研究也一步證實性別為Lp-PLA2的獨立危險因素。在Gregson等[14]研究中證實Lp-PLA2分布存在性別差異，男性較女性高約10%。在國內來自北京地區的1541例45～74歲隊列人群研究也顯示男性Lp-PLA2活性顯著高于女性，且與主要心血管事件關系密切[15]。性別對Lp-PLA2影響作用，是否與男性ACS發病風險高有關可能需進一步研究。

在分析冠狀動脈病變嚴重程度與Lp-PLA2中發現：將冠狀動脈狹窄嚴重程度進行量化，采用SYNTAX評分及Gensini積分，結果顯示SYNTAX評分及Gensini積分均在中分組最高，差異均無統計學意義，在ACS亞組中差異也無統計學意義。張冬芹等[16]也發現在冠心病患者隨著冠脈病變支數及Gensini積分增加，Lp-PLA2有上升趨勢，但各亞組中差異均無統計學差異。相反，在何晨等[17]對153例冠心病患者（穩定性心絞痛54例、不穩定性心絞痛48例及急性心肌梗死51例）進行分析中發現，隨冠狀動脈病變支數的增加，Lp-PLA2水平逐漸升高，三支及雙支病變明顯高于單支病變（P＜0.05），后為排除血栓及支架對Lp-PLA2的影響，僅納入SAP及UA共78例患者，同樣發現隨著冠脈病變嚴重程度的增加，Lp-PLA2水平及Gensini積分有增加趨勢，三支病變較單支病變比較，差異有統計學意義。有研究發現Lp-PLA2與Gensini積分呈正相關[18]。可能與患者在入院時采集血液標本時，患者發病時間窗不統一，導致檢測的Lp-PLA2水平差異有關。已有研究表明尤其是ACS患者Lp-PLA2隨病情變化有動態演變過程[19]。本研究結果顯示：急性心肌梗死組較不穩定性心絞痛組GRACE評分高，進一步分析發現GRACE評分高危組Lp-PLA2水平較低中危兩組明顯升高；此外，Lp-PLA2與GRACE評分（r=0.310，P＜0.01）呈正相關。研究結果提示Lp-PLA2可作為ACS的危險分層及預測未來心血管事件的風險指標。

在ACS患者中Lp-PLA2水平具有預測風險價值，能否反應冠脈狹窄病變的嚴重程度需進一步探究，考慮Lp-PLA2水平在急性期有動態演變過程，可能在以后的研究中需要明確測量時間窗。

[1] Tuttolomondo A, Di Raimondo D, Pecoraro R, et al. Atherosclerosis as an inflammatory disease. Curr Pharm Des, 2012, 18: 4266-4288.

[2] Gilstrap LG, Wang TJ. Biomarkers and cardiovascular risk assessment for primary prevention: an update. Clin Chem, 2012, 58: 72-82.

[3] Cai A, Zheng D, Qiu R, et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA(2)): a novel and promising biomarker for cardiovascular risks assessment. Dis Markers, 2013, 34: 323-331.

[4] ThompsonA, Gao P, Orfei L, et al. Lipoprotein-associated phospholipase A(2) and risk of coronary disease, stroke, and mortality:collaborative analysis of 32 prospective studies. Lancet, 2010, 375:1536-1544.

[5] Kolodgie FD, Burke AP, Skorija KS, et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 protein expression in the natural progression of human coronary atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006,26: 2523-2529.

[6] GensiniG. A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease. Am J Cardiol, 1983, 51: 606.

[7] Zalewski A, Macphee C. Role of lipoprotein-associated phospholipase A2 in atherosclerosis: biology, epidemiology, and possible therapeutic target. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005, 25: 923-931.

[8] Six DA, Dennis EA. The expanding superfamily of phospholipase A(2)enzymes: classification and characterization. Biochim Biophys Acta,2000, 1488: 1-19.

[9] Lavi S, Mcconnell JP, Rihal CS, et al. Local production of lipoproteinassociated phospholipase A2 and lysophosphatidylcholine in the coronary circulation: association with early coronary atherosclerosis and endothelial dysfunction in humans. Circulation, 2007, 115: 2715-2721.

[10] SatoA, Ebina K. Endothelins specifically recognize lysophosphatidylcholine micelles. J Pept Sci, 2013, 19: 355-361.

[11] Oldgren J, James SK, Siegbahn A, et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 does not predict mortality or new ischaemic events in acute coronary syndrome patients. Eur Heart J, 2007, 28: 699-704.

[12] Ridker PM, Macfadyen JG, Wolfert RL, et al. Relationship of lipoprotein-associated phospholipase A mass and activity with incident vascular events among primary prevention patients allocated to placebo or to statin therapy: an analysis from the JUPITER trial. Clin Chem,2012, 58: 877-886.

[13] Winkler K, Winkelmann B, Scharnagl H, et al. Platelet-activating factor acetylhydrolase activity indicates angiographic coronary artery disease independently of systemic inflammation and other risk factors:the ludwigshafen risk and cardiovascular health study. Circulation,2005, 111: 980-987.

[14] Gregson J, Stirnadel-Farrant HA, Doobaree IU, et al. Variation of lipoprotein associated phospholipase A2 across demographic characteristics and cardiovascular risk factors: a systematic review of the literature. Atherosclerosis, 2012, 225: 11-21.

[15] 賈張蓉, 趙冬, 齊玥, 等. 脂蛋白相關磷脂酶A2活性水平的性別差異及其與心血管病危險因素的關系. 中華心血管病雜志, 2013,41: 962-967.

[16] 張冬芹, 曾玉杰, 董道然, 等. 冠心病患者血漿脂蛋白相關磷脂酶A2與冠狀動脈病變的相關性研究. 中國醫藥, 2014: 1253-1257.

[17] 何晨, 唐曉芳, 袁晉青, 等. 脂蛋白相關磷脂酶A2與冠狀動脈病變的關系. 中國循環雜志, 2011, 26: 355-358.

[18] 付琳, 錢波, 黨菲. 急性冠脈綜合征血漿脂蛋白相關磷脂酶A2表達變化的臨床意義. 西部醫學, 2016, 28: 409-411, 414.

[19] Elkind MS, Leon V, Moon YP, et al. High-sensitivity C-reactive protein and lipoprotein-associated phospholipase A2 stability before and after stroke and myocardial infarction. Stroke, 2009, 40: 3233-3237.

Predictive Value of Lipoprotein-associated Phospholipase A2 in Patients With Acute Coronary Syndrome

MIAO Xing-ni, YIN De-lu, ZHAO Xin-hua, CHEN Yu, ZHOU Yi, WANG Ying, DUAN Ping, LI Qun-xing.
Department of Cardiology, Xuzhou Medical University Lianyungang Hospital, Lianyungang (222002), Jiangsu, China

YIN De-lu, Email: druseyin@163.com

Objective: To explore the risk predictive value of lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) on acute coronary syndrome(ACS) and to study the relationship between Lp-PLA2 and the severity of coronary stenosis in ACS patients.

Methods:A total of 155 ACS patients admitted in our hospital were enrolled. The patient were divided into 2 groups:AMI (acute myocardial infarction) group, n=49 and UA (unstable angina)group, n=106; in addition, there was a Control group, n=44 subjects with normal coronary angiography (CAG).Blood levels of Lp-PLA2 were examined, CAG was conducted and GRACE score, SYNTAX score,Gensini score were calculated. Based on Grace score, ACS patients were divided into 3 subgroups: Low risk subgroup, Grace score≤108, Mid risk subgroup,Grace score 109-140 and High risk subgroup,Grace score≥140.The above parameters were comparedamong different groups.

Results: Compared with UA group and Control group, AMI group had increased blood level of Lp-PLA2, P＜0.05.Compared with Low risk subgroup, High risk subgroup had much higher Lp-PLA2, P＜0.05. Correlation analysis showed that Lp-PLA2 level was positively related to Gracescore (r=0.301, P＜0.001). By SYNTAX score and Gensini score evaluation,Lp-PLA2 levels were similar among different subgroups.

Conclusion:Blood level of Lp-PLA2 had certain risk predictive value in ACS patients; while it was not related to the severity of coronary stenosis.

Acute coronary syndrome; Phospholipases; GRACE score

連云港市科技局社會發展計劃（SH 1410）

222002 江蘇省，連云港市第一人民醫院 心內科（苗興妮、尹德錄、趙新華、陳宇、周藝、王瑩）；徐州醫科大學附屬連云港醫院心內科（段平、李群星）

苗興妮 碩士研究生 主要從事冠心病的基礎及臨床研究 Email：cardmiao@163.com 通訊作者：尹德錄 Email：druseyin@163.com

R54

A

1000-3614（2017）12-1172-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.12.007

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:1172.)

2017-03-22）

（編輯:許菁）