煙霧病和煙霧綜合征

付雄潔 曾翰海 蘆曉陽 姚遠 王林

煙霧病和煙霧綜合征

付雄潔 曾翰海 蘆曉陽 姚遠 王林

煙霧病是一種不常見的腦血管疾病，臨床表現多樣，主要分為缺血型和出血型，好發于東亞地區人群。煙霧綜合征是在明確病因下出現的典型煙霧病樣改變。本文就煙霧病及煙霧綜合征相關內容綜述如下。

煙霧病煙霧綜合征診斷手術治療

煙霧病是以頸內動脈（ICA）遠端或大腦前動脈（ACA）、大腦中動脈（MCA）起始段慢性進行性狹窄或閉塞以及顱底異常血管網形成為特征的腦血管疾病，好發于東亞地區人群，有2個發病年齡高峰（5歲左右和40歲左右）[1]。根據煙霧病的臨床表現，主要分為缺血型和出血型，缺血型多見于兒童及部分成年人，出血型多見于成人。煙霧病的手術治療效果存在爭議，但它仍是目前煙霧病的主要治療方法。煙霧綜合征是指由明確病因所致典型煙霧病特征的一類疾病總稱。本文通過回顧相關文獻，對煙霧病的流行病學、病因、臨床特征、診斷、治療、預后以及煙霧綜合征的相關內容作一綜述。

1 簡介

煙霧病是以ICA遠端或ACA、MCA起始段慢性進性行狹窄或閉塞為特征的一類腦血管病，臨床上不常見。第1例由日本醫生Takeuchi和Shimizu在1957年報道；1969年日本醫生Suzuki和Takaku根據其腦血管造影（DSA）的特異性表現，正式命名為煙霧病；DSA表現為顱內大血管狹窄或閉塞及血管煙霧狀改變。煙霧在日語中為moyamoya，故將煙霧病稱為moyamoya病[2]。顱內大血管的狹窄或閉塞、大腦供血減少，導致機體代償繼而引起顱底異常血管網形成，即DSA中煙霧狀改變；這些煙霧狀血管主要由豆紋動脈、丘腦動脈、脈絡膜動脈發出[3-4]。近年來，隨著對煙霧病研究的不斷深入，煙霧綜合征逐漸被認識。

2 定義

2012 年日本專家推出的煙霧病診療指南中，煙霧病定義為雙側ICA遠端或雙側ACA、MCA起始段狹窄或閉塞同時伴有閉塞動脈鄰近區形成異常血管網的一種腦血管病。煙霧綜合征是指在明確相關疾病的前提下出現ICA遠端或ACA、MCA起始段狹窄或閉塞，且伴有閉塞動脈鄰近區異常血管網形成。煙霧綜合征相關疾病包括動脈粥樣硬化、自身免疫性疾病、腦膜炎、多發性神經纖維瘤病、顱內腫瘤、唐氏綜合征、頭部外傷、放射性損傷、甲狀腺功能亢進、特納綜合征、Alagille綜合征、威廉綜合征、努南綜合征、馬凡綜合征、結節性硬化癥、先天性巨結腸、Ⅰ型糖原貯積癥、普拉德-威利綜合征、腎母細胞瘤、草酸鹽沉積癥、鐮狀細胞性貧血、球形細胞增多癥、嗜酸細胞肉芽腫、Ⅱ型纖維蛋白原缺乏癥、鉤端螺旋體病、丙酮酸激酶缺乏癥、肌纖維發育不良、成骨不全癥、多囊腎、口服避孕藥及藥物中毒等[5]。

3 流行病學

煙霧病好發于東亞地區人群，包括日本、韓國、中國。目前在歐美地區也有發生，呈現出全球發病態勢[5]。隨著診斷技術的進步，各地區煙霧病的患病率及發病率呈上升趨勢，1995年日本患病率和發病率分別為3.16/10萬和0.35/10萬[6]；2006年上升至10.5/10萬和0.94/10萬[7]。日本10%～15%的患者有家族史，發病年齡高峰為10～20歲、35～50歲，男女比為1∶1.8～1∶2.2[8]。在韓國，煙霧病患病率由2004年的6.3/10萬上升至2008年的9.1/10萬，2011年高達16.1/10萬，男女比為1∶1.9，發病年齡集中在5～14歲和45～54歲兩個年齡段[9-10]。目前國內尚無大型煙霧病流行病學調查。2010年Miao等[11]關于江蘇南京煙霧病流行病學調查結果顯示患病率為3.92/10萬，有1.5%的患者存在家族史；2014年Chen等[12]關于中國臺灣煙霧病流行病學調查結果顯示發病率為0.15/10萬，有5.2%的患者存在家族史。上述流行病學調查的煙霧病患病率及發病率均低于日本和韓國，發病高峰集中在5～9歲和35～39歲兩個年齡段，且沒有明顯性別差異。但是這不能反映中國整體煙霧病流行病學情況，關于中國煙霧病流行病學調查仍需進一步研究。煙霧綜合征在我國呈單峰發病年齡，發病率明顯低于西方國家且無明顯性別差異[13]。

4 病因及病理生理

煙霧病的病因目前尚不明確，可能涉及眾多的分子體液機制以及基因（RNF213）變化，其中具體機制尚未完全闡明，需進一步探討[1-2，5，14]。煙霧病的病理改變主要涉及顱內大血管（ICA、ACA、MCA）和煙霧狀血管。ICA末端、ACA或MCA起始段狹窄的主要病理改變包括管壁內膜平滑肌細胞和成纖維細胞的增殖、間質間壞死物質的沉積、管腔內繼發性血栓的形成、管壁中膜降解等引起管腔狹窄；煙霧狀血管的病理改變包括彈力膜的降解、中膜變薄、纖維蛋白的沉積，繼發性形成微動脈瘤造成出血，亦可繼發性形成血栓，造成管腔狹窄導致腦缺血進一步加重[1-2，5，14]。

5 臨床特征

根據其臨床表現的不同，煙霧病可分為出血型、梗死型、短暫性腦缺血發作（TIA）型、頻發TIA型、癲癇型、頭痛型和無癥狀型[5]。患者癥狀的出現與發病年齡呈明顯相關性，兒童及50%的成人患者主要表現為缺血型，包括梗死型、TIA型、頻發TIA型；另外50%的成人患者表現為出血型，其臨床癥狀的出現主要是由顱內血管病變及人體代償機制引起[2]。TIA及腦梗死通常發生于ICA供血區，包括額葉、顳葉、頂葉，主要位于皮質下及深部白質或分水嶺區[2，15]。典型癥狀包括偏癱、失語、構音障礙等；部分患者亦表現為暈厥、視力障礙、不自主運動、認知功能障礙等不典型癥狀。缺血型癥狀常在過度通氣時誘發，尤其見于兒童劇烈腦力或體力活動時、哭鬧、吃熱面條、練習口琴等情況[1-2，15]。出血型煙霧病多見于成人，表現為腦室出血、腦實質出血、蛛網膜下腔出血等，出血最常見的部位為側腦室，其次為腦葉實質、殼核、丘腦等，與原發腦出血部位略有不同。出血原因主要有增殖擴張的煙霧狀血管破裂、大腦Willis環上流量相關動脈瘤破裂（多位于基底動脈或后交通動脈）和煙霧狀血管微動脈瘤或假性動脈瘤破裂[1-2，5，14-15]。有50%的出血型患者會再次出血，再次出血發生后預后往往欠佳[14]。

煙霧病血管病變主要累及前循環血管，15%～30%的患者在疾病進展過程中可累及后循環血管尤其是大腦后動脈（PCA），且鈴木分級越高，越容易累及后循環；后循環受累通常提示預后不良，增加再發腦梗死、出血的風險[4，16-18]。其他一些不典型癥狀還包括頭痛、癲癇、舞蹈樣運動及眼底改變。頭痛多是腦膜動脈擴張所致，舞蹈樣運動多與基底節及丘腦區煙霧狀血管形成相關[1-2]。煙霧綜合征的臨床表現與煙霧病之間無明顯差異，通常涉及后循環血管，具有明顯的遺傳性；動脈粥樣硬化和甲狀腺功能亢進為最常見的病因，我國以動脈粥樣硬化相關的煙霧綜合征為主，可單側亦可為雙側發生，主要發病人群為中老年患者；甲狀腺功能亢進相關的煙霧綜合征往往呈單側病變[13]。

6 診斷

盡管煙霧病不常見，但對于患者出現急性神經功能缺失或腦梗死無法解釋的癥狀時，都要與煙霧病相鑒別，尤其是兒童患者[2]。隨著對煙霧病認識的不斷加深以及診斷技術的進步，除了傳統的DSA外，CT腦血管成像（CTA）、磁共振腦血管成像（MRA）、腦CT灌注成像（CTP）、腦電圖（EEG）、高分辨率磁共振（HR-MRI）等均可用于煙霧病的診斷。以往煙霧病的診斷必須符合以下標準：ICA末端或ACA、MCA起始段狹窄或閉塞；閉塞動脈臨近區異常血管網形成；上述改變呈雙側性；其中DSA是診斷煙霧病的金標準[1]。以往曾將單側煙霧狀血管改變（即使無明確病因）稱為煙霧綜合征。最新指南認為單側上述血管改變亦可診斷為煙霧病，對于單側病變必須行DSA檢查確診；對于雙側病變，無創性的MRA檢查亦可確診，但為了保證圖像質量，磁場強度必須≥1.5T[5]。煙霧病的DSA表現為顱內大血管的狹窄或閉塞及顱底煙霧狀改變。DSA除了評估前循環血管外，還能評估后循環及頸外動脈系統血管情況，發現顱內動脈瘤及血管畸形情況；同時評估頸外動脈系統尤其是顳淺動脈（STA）情況，指導直接搭橋手術；故對擬行直接血管重建治療的煙霧病患者術前須行DSA檢查[5]。1969年日本醫生Suzuki根據DSA中血管狹窄及煙霧狀血管情況，將煙霧病分為6期，見表1。但在臨床實際工作中并未觀察到煙霧病動態發展過程，因此該分期的實用性有待進一步評估[14]。

隨著影像學技術的發展，MRI、MRA等非侵入性診斷技術開始應用于煙霧病的診斷；MRI可見ICA、ACA、MCA區域血管流空影減少，而基底節及丘腦區血管流空影增加；彌散序列（DWI）可發現急性腦梗死灶[1-2]。MRA可見顱內大血管的閉塞或狹窄，但對煙霧狀血管的顯影，其靈敏度較差[5]。HR-MRI逐漸應用于煙霧病的早期診斷，主要表現為血管壁變薄、血管直徑縮小、管腔表現為向心性強化；亦可用于煙霧病與煙霧綜合征的鑒別，煙霧綜合征往往表現為偏心性強化、管壁直徑相對增大[8，14]。此外，多普勒超聲（TCD）、CTP、氙-CT灌注成像（Xenon-CT）、正電子發射斷層顯像（PET）、MRP、單光子發射計算機體層成像（SPECT）等技術可用于顱內血流動力學情況的評估，也可評估手術效果[1]。相關文獻報道EEG亦可用于煙霧病的診斷尤其是兒童患者，在過度通氣后表現為單相慢波的擴散模式[2]。

表1 煙霧病DSA鈴木分級

7 治療

煙霧病與煙霧綜合征的治療原則和治療方法一致。為減少腦梗死和顱內出血再發并改善預后，治療方式包括保守治療和手術治療。

7.1 保守治療目前對煙霧病尚無特效藥物，但煙霧病急性期、病情較輕或手術風險大的患者可行藥物治療[2]。不論是缺血型或出血型煙霧病，急性期使用依達拉奉均能起到腦保護作用；對于病情嚴重者，如顱內壓高的患者可予以酌情脫水降顱內壓處理，出現癲癇的患者可予以抗癲癇等對癥支持處理。此外，對于缺血型煙霧病患者，早期給予阿司匹林、阿加曲班，可以預防血栓形成[2]。對于圍手術期病情穩定的缺血型煙霧病患者，治療原則大體與其他腦梗死患者相同，即抗血小板、降脂、控制血糖及血壓、控制體重、戒煙限酒等治療[2]。對于成人出血型煙霧病患者，當收縮壓≥180mmHg或舒張壓≥105mmHg或平均動脈壓≥130mmHg時，需降壓治療且不宜抗血小板治療，以免增加出血風險[2，5]。對于頭痛型煙霧病患者可予以鈣通道拮抗劑治療，但需注意其降壓作用[2]。

7.2 手術治療手術方式包括間接血管搭橋、直接血管搭橋、聯合血管搭橋。手術適應證如下：診斷明確、癥狀明顯的缺血型或出血型煙霧?。患毙云谥辽?周后方可手術。其中無癥狀的煙霧病患者一般不行手術治療[14，19]。

7.2.1 間接血管搭橋STA、硬腦膜、顳肌、帽狀腱膜等組織均可作為供體組織，手術方式包括顳肌貼敷術、帽狀腱膜貼敷術、腦-硬腦膜-動脈貼敷術、腦-硬腦膜-動脈-顳肌貼敷術以及多點鉆孔手術[1-2，5]。間接血管搭橋可使供體組織與腦表面之間形成新生血管，從而改善腦灌注[2]。手術方式簡單快速，多數神經外科醫生能掌握。該術式貼敷面積大，因此改善血供面積大；但手術效果有延遲效應，新血管生成往往需要3～4個月，在此期間有再次發病的風險[1]。間接血管搭橋多應用于兒童和不適合行直接搭橋的成人患者[1]。

7.2.2 直接血管搭橋即STA-MCA端側吻合術，該術式由Donaghy等在1968年首次用于煙霧病治療。STA的額支和顳支均可作為供體血管，受體血管往往是MCA的M4段[1-2，5，14，19-20]。有文獻報道STA與ACA及其分支吻合可治療煙霧病，但ACA及PCA位置深、手術難度大，一般不使用。直接血管搭橋能立即改善治療半球的血流灌注及其他位置的血流分布，從而改善癥狀、緩解病情。該術式多應用于成人，因為兒童血管管徑小、管壁脆弱，手術難度大。此外，該術式對神經外科醫生的操作要求高，并不是每位神經外科醫生都能掌握，需要大量的培訓練習。術后10%～30%的患者會出現高灌注綜合征，即術后1周左右出現局灶性神經功能障礙，表現為失語、偏癱等，但影像學檢查無異常，1～2周后癥狀消失且恢復正常[19]。

7.2.3 聯合血管搭橋即直接血管搭橋和間接血管搭橋聯合進行，是目前治療煙霧病的主流手術方式，應用廣泛。近年來，隨著醫學的進步和發展，許多新技術開始應用于煙霧病的手術治療。如術中吲哚菁綠（ICG）造影技術可用于評估術中橋血管的通暢性及血流情況；術中超聲流量探針可直接測量搭橋前后血管流量的變化情況，從而評估手術效果；血管吻合技術的進步包括準分子激光吻合技術和自動吻合技術可減少血管吻合時間提高手術速度，且不需要臨時阻斷MCA，從而減少圍手術期腦梗死的發生[20]。

8 預后

煙霧病總體預后良好，急性期出血型和缺血型煙霧病的死亡率分別為2.4%和16.4%；發病年齡越早，相對預后越差，且對兒童發育及智能影響較大。因此，對于煙霧病，推薦在出現癥狀后盡早治療。缺血型煙霧病可行直接血管搭橋手術，預防腦梗死再發的療效確切[21-22]。但目前關于直接血管搭橋治療出血型煙霧病的療效爭議較大，有文獻報道搭橋后可減少煙霧狀血管應激性壓力，煙霧狀血管擴張及擴展程度減少，相關動脈瘤消失，再次出血的風險及死亡率降低[23-24]；也有文獻報道搭橋后會加劇未完全閉塞的ICA、ACA、MCA甚至大腦后動脈的閉塞進程，從而導致預后不良[25]。兒童患者間接血管搭橋術后1年，癥狀控制緩解率可達94%，5年癥狀控制緩解率可達96%；成人患者單純間接血管重建后，40%～50%的患者不能生成有效的血管[20]。相關文獻報道直接血管搭橋術后90%以上的橋血管可保持通暢，聯合血管搭橋預防卒中再發的療效明顯，兒童和成人患者每年卒中再發率分別降至0.0%和0.4%[20]。

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10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.23.2017-1749

310009杭州，浙江大學醫學院附屬第二醫院神經外科

王林，E-mail：dr_wang@zju.edu.cn

2017-07-23）

（本文編輯：陳丹）