阿帕替尼聯合化療用于二線治療失敗晚期卵巢癌的臨床觀察

李 琪，趙峻峰，史曉宇，趙麗霞，劉 丹

(1.河北北方學院研究生部，河北 張家口 075000；2.河北北方學院附屬第一醫院腫瘤內科，河北 張家口 075000)

·論著·

阿帕替尼聯合化療用于二線治療失敗晚期卵巢癌的臨床觀察

李 琪1，趙峻峰2*，史曉宇2，趙麗霞2，劉 丹1

(1.河北北方學院研究生部，河北 張家口 075000；2.河北北方學院附屬第一醫院腫瘤內科，河北 張家口 075000)

目的觀察新型靶向藥物阿帕替尼聯合化療治療復發后耐藥卵巢癌的近期療效和安全性。方法選擇二線化療失敗的進展期卵巢癌患者30例，按治療方法分為試驗組10例和對照組20例，試驗組采用阿帕替尼加紫杉類、蒽環類藥物為基礎的化療方案，對照組采用以紫杉類或蒽環類為基礎化療方案化療，比較2組治療效果及不良反應發生情況。結果6個周期后試驗組臨床療效優于對照組，客觀緩解率和疾病控制率高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。不良反應主要為手足綜合征、高血壓、胃腸脹氣及腹瀉等，主要為1～2級。結論阿帕替尼聯合化療治療復發后耐藥卵巢癌有較好的療效，且不良反應可耐受。

卵巢腫瘤；抗藥性，腫瘤；阿帕替尼；藥物療法，聯合

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.12.006

卵巢癌是預后最差的女性惡性腫瘤，病死率在婦科惡性腫瘤中居首位，近20年其發病率以每年0.1%的速度增長，5 年總生存率為30%左右[1-2]。卵巢癌通常采用手術結合化療的方式治療。由于癌細胞擴散快，手術通常無法徹底切除病灶，而且卵巢癌細胞對化療藥物易產生耐藥性，并有約25%確診患者對作為一線藥物的鉑類制劑不敏感，這類患者生存期可能僅18個月[3]。研究顯示卵巢癌三線化療緩解率為25.7%[4]。本研究選擇二線化療失敗及復發耐藥的卵巢癌患者，分析靶向藥物阿帕替尼聯合化療的治療效果及安全性。現報告如下。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 收集2016年2—11月河北北方學院附屬第一醫院收治的二線化療失敗及復發耐藥的卵巢癌患者30例，均經病理組織學證實。按治療方法分為試驗組10例和對照組20例。試驗組年齡26～70歲，平均(55±14)歲；對照組年齡30～74歲，平均(52±13)歲。2組年齡差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2入選標準和排除標準 入選標準：①年齡≥18歲；②體力狀況為美國東部腫瘤協作組評分<3分；③細胞學或組織病理學確診的卵巢癌患者，治療過程中疾病進展或治療結束后復發，既往接受系統化療≥2個周期；④前一次抗腫瘤治療結束距開始本研究用藥時間<4個月；⑤器官功能水平良好，白細胞>3×109/L，血小板>80×109/L，血紅蛋白>90 g/L，白蛋白濃度>29 g/L，丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶<2.5倍正常值，膽紅素<1.5倍正常值，尿常規尿蛋白<2+。排除標準： ①6個月內使用過血管內皮生長因子受體抑制劑類小分子藥物；②給藥前4周內接受過抗腫瘤治療，包括化療、放療、手術或分子靶向治療；③高血壓疾病患者，經降壓藥物治療不能降至正常范圍(收縮壓>150 mmHg或舒張壓>90 mmHg)；④嚴重心血管疾病患者，包括充血性心力衰竭、癥狀性冠狀動脈疾病、心律不齊、心肌梗死等；⑤患有以不可控制的惡心、嘔吐、腹瀉為癥狀的胃腸道疾病；⑥有靜脈血栓或肺栓塞病史；⑦存在中樞神經系統腫瘤轉移；⑧妊娠期、哺乳期女性患者；⑨有嚴重的、不可控的危害患者安全的伴隨疾病，如嚴重的糖尿病、感染、上腔靜脈綜合征、精神障礙史等。

1.3治療方法 對照組以紫杉類或蒽環類為基礎化療方案化療；試驗組在上述化療方案基礎上加用阿帕替尼治療，口服劑量為500 mg/d，持續給藥直至病情進展或不能耐受藥物引起的不良事件。每2個化療周期復查CT及腫瘤標記物，每個化療周期復查血、尿常規及肝、腎功能，同時密切監測客觀病灶、不良反應、生活質量。6個化療周期后進行療效對比。

1.4療效及不良反應 療效評價標準[5]：完全緩解(complete response，CR)，部分緩解(partial response，PR)，穩定(stable disease，SD)以及進展(progressive disease，PD)；客觀緩解率=(CR+PR)/總例數×100%，疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數×100%。不良反應分級標準參照美國NCI-CTC標準[6]。

1.5統計學方法 應用SPSS 19.0統計學軟件分析數據。計數資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1臨床療效 治療6個周期后試驗組臨床療效優于對照組，客觀緩解率和疾病控制率高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2安全性 試驗組常見不良反應為手足綜合征、白細胞減少、腹瀉等，對照組常見不良反應有白細胞減少、腹瀉、胃腸脹氣等，2組不良反應發生率差異無統計學意義，且均未出現不良反應引起的惡性事件，見表2。

表1 試驗組與對照組療效比較Table 1 Comparison of curative effect in treatment group and control group (例數，%)

表2 試驗組與對照組不良反應比較Table 2 Comparison of adverse reaction in treatment group and control group (例數，%)

表2 (續)

3 討 論

在我國，卵巢癌預后極差，生存率低，故卵巢癌治療進展備受關注，盡管醫學技術在不斷發展，治療手段與以前相比已有明顯進步，但大部分患者的治療效果欠佳。卵巢癌早期缺乏明顯的臨床癥狀，篩查效果并不理想[7]。卵巢癌的治療方法包括手術切除、化療、放療、靶向治療等，由于卵巢癌診斷多數處于中晚期，大部分患者失去手術機會，化療則作為主要的治療手段，而傳統藥物療效已達到平臺期，不良反應較多[8]。化療耐藥是影響預后的主要因素，腫瘤耐藥涉及多系統、多層次[9]，大多與基因的差異表達有關[10]。近年來靶向藥物成為治療惡性腫瘤的熱點，研究者們希望通過新型靶向制劑解決各種惡性腫瘤患者的耐藥問題，從而延緩癌細胞的轉移，延長患者生存期。靶向治療不良反應輕，患者耐受性較好，目前有關卵巢癌靶向治療的應用越來越多，主要包括PARP抑制劑、PI3K/AKT/mTOR信號通路抑制劑和血管生成抑制劑。腫瘤在異常增值過程中需要更多的營養成分與氧氣，這就需要通過新生血管從宿主向腫瘤組織輸送，所以血管生成抑制劑成為研究熱點之一。由于VEGF/VEGFR-2信號通路在腫瘤血管新生中起重要作用，因此阻斷該信號通路進而抑制腫瘤血管新生已成為腫瘤靶向治療的新熱點[11]。阿帕替尼是我國自主研制成的作用于VEGFR-2新型靶向藥物，可以高選擇性地阻斷VEGFR-2及其下游信號通路，從而抑制血管內皮細胞的增殖及遷移，以達到抑制腫瘤的目的[12]。研究顯示，阿帕替尼治療惡性腫瘤可有效緩解癥狀，改善總生存期，在安全性方面，Ⅱ期與Ⅲ期臨床研究比較，不良事件的類型和發生率基本一致，與已上市的其他同類藥物相類似[13]。本研究通過觀察化療聯合阿帕替尼用于二線化療失敗卵巢癌的治療，評估此聯合方案在晚期卵巢癌中的效果。

本研究結果顯示，對照組客觀緩解率為10.00%、疾病控制率為45.00%，試驗組客觀緩解率為70.00%、疾病控制率為100.00%，試驗組客觀緩解率和疾病控制率均高于對照組。值得一提的是，試驗組服用阿帕替尼之后各有1例惡性腹腔積液和惡性胸腔積液消失。惡性腹腔積液是卵巢癌最常見并發癥之一，患者通常表現為腹脹、腹痛、納差、少尿等，嚴重時甚至可能出現呼吸困難，對患者的生活質量產生嚴重影響。有研究顯示，抑制血管內皮生長因子及其受體的表達，可抑制惡性腹腔積液的形成[14]。本研究結果顯示，阿帕替尼聯合化療在惡性胸腹腔積液方面有一定的療效，但還需大樣本進一步證實。

本研究中阿帕替尼聯合化療出現的不良反應主要為手足綜合征、高血壓、白細胞減少、胃腸脹氣、腹瀉、惡心嘔吐，尚未發現消化道出血患者，但對于具有高出血風險患者，應慎用阿帕替尼，一旦出現消化道大出血，必須立即停用阿帕替尼，并且按照臨床常規積極治療出血。不良反應中手足綜合征發生率較高，主要表現為手足麻木、紅斑腫脹、起皰、皸裂以及脫屑，也可以出現手指及腳趾彎曲部位皮膚角化，主要發生在手掌及足底。本研究中暫無患者出現臉部紅斑癥狀。使用氫化可的松軟膏或尿素軟膏可有效緩解手足綜合征癥狀，口服阿帕替尼時需囑患者注意加強皮膚護理，保持皮膚清潔濕潤。患者在服用ACEI類及ARB類降壓藥物后，高血壓癥狀即可緩解。至于口服阿帕替尼引起的白細胞減少、惡心、嘔吐等反應，對癥治療后均可緩解。近期一項小樣本研究也顯示，阿帕替尼在治療中具有耐受性和安全性[15]。

綜上所述，卵巢癌已成為影響我國女性生命健康的主要疾病，形勢嚴峻，尋找有效的治療手段迫在眉睫。阿帕替尼聯合化療對進展期復發耐藥卵巢癌治療具有較好療效，有一定的臨床意義，有望成為一種安全有效的治療手段，從而改善進展期卵巢癌的治療效果。今后尚需開展大規模臨床研究以進一步證實阿帕替尼聯合化療應用于晚期卵巢癌患者的安全性，觀察長期療效及總體生存率，并需要大量臨床數據進一步探討最佳劑量及最佳聯合用藥模式。

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Clinicalobservationofapatinibcombinedwithchemotherapyforsecond-linetreatmentfailureinadvancedovariancancer

LI Qi1, ZHAO Jun-feng2*, SHI Xiao-yu2, ZHAO Li-xia2, LIU Dan1

(1.HebeiNorthCollegeGraduateDepartment，Zhangjiakou075000，China； 2.DepartmentofMedicalOncology,theFirstAffiliatedHospitalofHebeiNorthCollege，Zhangjiakou075000，China)

ObjectiveTo observe the short-term efficacy and safety of the new targeted drug apatinib combined with chemotherapy in the treatment of patients with ovarian cancer recurrence.MethodsA total of 30 cases of patients with second-line treatment failure in advanced ovarian cancer were randomly divided into 2 groups： the observation group(n=10) and the control group(n=20).The patients with advanced ovarian cancer adopted a apatinib and taxel， anthracyclines-based combination chemotherapy regimen as observation group. Concurrent other patients who did not receive apatinib were chosen as control group. The therapeutic efficacy and side-effect of the two groups were compare.ResultsAfter 6 cycles, clinical curative effect of observation group is better than the control group. There were significant differences in the objective response rate and the disease control rate(P<0.05).The most common adverse reactions were hand-foot syndrome, hypertension, flatulence and diarrhea, mainly in grade 1-2.ConclusionApatinib combined with chemotherapy is an effective and well-tolerated treatment for advanced ovarian cancer, and the adverse reaction were tolerable.

ovarian neoplasms； drug resistance, neoplasm； apatinib； drug therapy, combination

2017-07-03；

2017-07-19

李琪(1992-)，女，河北定州人，河北北方學院醫學碩士研究生，從事腫瘤診治研究。

*通訊作者。E-mail：zhaojunfengmin@163.com

R737.31

A

1007-3205(2017)12-1384-04

趙麗潔)