異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后肺部感染危險(xiǎn)因素分析

陳慧敏，劉素玲，張鑫強(qiáng)，李正康

(廣東省人民醫(yī)院 檢驗(yàn)科 廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，廣東 廣州510080)

異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后肺部感染危險(xiǎn)因素分析

陳慧敏，劉素玲，張鑫強(qiáng)，李正康*

(廣東省人民醫(yī)院 檢驗(yàn)科 廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，廣東 廣州510080)

目的對異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后患者肺部感染的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。方法選擇2008年1月-2015年1月在廣東省人民醫(yī)院進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植的病例進(jìn)行回顧性研究， 將患者分為術(shù)后感染組和非感染組，術(shù)后肺部感染的觀察時(shí)間為30天和100天，收集患者的基本資料(性別、年齡)、臨床特征(疾病類型、供體來源、供受體血型、HLA吻合情況、是否術(shù)前肺部感染和是否發(fā)生GVHD)等。采用單因素和多因素的Logistic回歸進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析。結(jié)果62例手術(shù)患者納入分析，急性髓系白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病是主要的疾病類型，分別占38.71%(24/62)和37.10%(23/62)。30天觀察期發(fā)生術(shù)后肺部感染患者35例(56.45%)，100天觀察期有53例(85.48%)。術(shù)后30天觀察期內(nèi)的危險(xiǎn)因素分析發(fā)現(xiàn)，女性和術(shù)前發(fā)生肺部感染是移植后肺部感染的危險(xiǎn)因素(OR=4.79 (95%CI：1.13-20.26)，P=0.033；OR=7.58 (95%CI：1.82，32.64)，P=0.006)。術(shù)后100的觀察期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的危險(xiǎn)因素，但術(shù)前肺部感染因素的OR值為9.23(P=0.073)。結(jié)論女性和術(shù)前肺部感染因素是造血干細(xì)胞移植術(shù)后患者發(fā)生肺部感染的主要危險(xiǎn)因素。

異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)；肺部感染；危險(xiǎn)因素

(ChinJLabDiagn,2017,21:2125)

造血干細(xì)胞移植術(shù)(HSCT)是惡性血液系統(tǒng)疾病治療最有效的治療方法。根據(jù)歐洲血液和骨髓移植組發(fā)布的2014年年度報(bào)告顯示，參與該組織的47個(gè)國家656個(gè)中心共記錄到36 469 例患者進(jìn)行了40 829例HSCT(15 765例異基因HSCT，占43%)，從1990到2014年，總的移植手術(shù)量呈持續(xù)增長狀態(tài)[1]。隨著手術(shù)數(shù)量的增加，移植術(shù)后的并發(fā)癥也引起越來越多的關(guān)注。由于移植過程中，大劑量放化療的預(yù)處理方案以及移植后免疫抑制劑的長期使用使患者免疫力低下，易合并感染等嚴(yán)重并發(fā)癥。有報(bào)道40%-60%的患者在Allo-HSCT術(shù)后出現(xiàn)肺部并發(fā)癥，其中10%-40%的患者因肺部并發(fā)癥死亡[2].肺部并發(fā)癥按照病因可分為感染性并發(fā)癥(比如細(xì)菌、病毒和真菌感染等)和非感染性并發(fā)癥(比如肺水腫、彌漫性肺泡出血、特發(fā)性肺炎綜合癥等)。而隨著患者免疫力的降低，感染因素往往成為主要的肺部并發(fā)癥。一項(xiàng)回顧性分析兒童allo-HSCT術(shù)后致死性肺部并發(fā)癥的流行情況和危險(xiǎn)因素的研究發(fā)現(xiàn)，移植后觀察到35%的患者出現(xiàn)肺部并發(fā)癥(81/234)，100天內(nèi)和5年內(nèi)致死性肺部并發(fā)癥發(fā)生率分別為4%和14%，其中有22例是致死性肺部并發(fā)癥，這22例患者中病毒感染引起的是10例，細(xì)菌1例，真菌5例，非感染性因素是6例[3]。Afessa等[4]對1243例成人自體HSCT患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在移植1年期間，27.6%(343/1243)的患者發(fā)生肺部并發(fā)癥，其中173(13.9%)例是感染性的、127例(10.2%)是非感染性的、43例是兩者并發(fā)的(3.5%)，大部分的肺部并發(fā)癥是感染性的，另一方面，采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行的生存分析發(fā)現(xiàn)，第一個(gè)月發(fā)生肺部并發(fā)癥的患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是無肺部并發(fā)癥患者的32.39倍。因此，本研究將對2008年1月至2015年1月入住我院進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)的患者的資料進(jìn)行回顧性分析，探討異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后肺部感染的危險(xiǎn)因素。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選擇2008年1月-2015年1月在廣東省人民醫(yī)院進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植的病例進(jìn)行回顧性研究，所有病例移植前均有異基因造血干細(xì)胞移植治療適應(yīng)癥，均進(jìn)行移植前重要器官和活動(dòng)性感染檢查并完整接受移植，將患者分為術(shù)后感染組和非感染組，術(shù)后肺部感染的觀察時(shí)間為術(shù)后30天和100天，收集患者的基本資料(性別、年齡)、臨床特征(疾病類型、供體來源、供受體血型符合情況、HLA吻合情況、是否術(shù)前肺部感染和是否發(fā)生GVHD)等臨床資料。

1.2 肺部感染的判斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》[5]：臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)熱>48 h，且最高體溫>38℃。(2)咳嗽、咳痰、呼吸困難或肺部出現(xiàn)啰音；(3)白細(xì)胞總數(shù)和/或中性粒細(xì)胞比例增高；(4)胸片及CT片示散在斑片狀、或雙肺彌漫性間質(zhì)性病變或邊緣不清的結(jié)節(jié)病灶、磨玻璃狀或片狀實(shí)變陰影改變。 病原學(xué)診斷：在臨床診斷基礎(chǔ)上，符合下述之一即可診斷：(1)經(jīng)篩選的痰液，連續(xù)2次分離到相同的病原體，且定量培養(yǎng)病原菌濃度≥106 CFU/mL；(2)血、咽拭子、支氣管鏡防污染標(biāo)本的毛刷、支氣管肺泡盥洗液或胸腔積液分離到病原體。 其他：除外肺結(jié)核、肺部腫瘤、非感染性肺間質(zhì)疾病、肺水腫、肺不張、肺栓塞等。

1.3 數(shù)據(jù)處理

使用IBM SPSS Statistics 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對于計(jì)量資料，滿足正態(tài)分布的變量，采用平均值+標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本T檢驗(yàn)；采用單因素和多因素的Logistic回歸分析進(jìn)行單因素和多因素的分析。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

62例患者納入分析，平均年齡30.45±10.59 歲，男性39例(63.90%)，女性23例(37.10%)。30天觀察期發(fā)生移植后感染35人(56.45%)，100d觀察期的病例是53例(85.48%)，主要的病種為急性髓系白血病(AML)(24例，38.71%)和急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)(23例,37.10%)，感染組主要的疾病種類是AML(45.71%，16/35)，未感染組主要的疾病種類為ALL(44.44%，12/27)，見表1。

表1 30 d觀察期病人疾病情況分析

注：AML-急性髓系白血病； ALL-急性淋巴細(xì)胞性白血病； NHL-非霍奇金淋巴瘤； CML-慢性髓系白血病；Myeloid sarcoma-髓系肉瘤； MDS-骨髓增生異常綜合征； RAEB-難治性貧血伴原始細(xì)胞增多； MM-多發(fā)性骨髓瘤； AL-急性白血病； MAL-急性混合細(xì)胞白血病

2.2 異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后30天和100天肺部感染危險(xiǎn)因素分析

Allo-HSCT術(shù)后肺部感染的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析如表2和表3所列。移植物來源以親屬和無關(guān)供體為主，53例患者的HLA完全相合(占85.48%)；血型相合完全相合34例(占54.84%)。以30天作為觀察期，單因素分析和多因素分析的結(jié)果顯示，女性和術(shù)前發(fā)生肺部感染是移植后肺部感染的危險(xiǎn)因素(調(diào)整后的OR=4.79，95%CI(1.13，20.26)，P=0.033；調(diào)整后的OR=7.58，95%CI(1.82，32.64)，P=0.006)，其余變量在兩組比較中未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。以100 d觀察期進(jìn)行肺部感染危險(xiǎn)因素分析未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量，但術(shù)前肺部感染因素在單因素(OR=7.70，P=0.062)和多因素分析(OR=9.23，P=0.073)中均有較高的風(fēng)險(xiǎn)比，P值也處于臨界值，考慮到術(shù)后100天未發(fā)生肺部感染患者數(shù)量較少，因此對該變量在100天觀察期的風(fēng)險(xiǎn)仍有待擴(kuò)大樣本量后進(jìn)行觀察。

表2 30天觀察期Allo-HSCT術(shù)后肺部感染的危險(xiǎn)因素分析

注：血型相合情況參考文獻(xiàn)[6]

表3 100天觀察期Allo-HSCT術(shù)后肺部感染的危險(xiǎn)因素分析

3 討論

HSCT術(shù)前預(yù)處理會(huì)采用大劑量的放、化療使患者免疫功能下降，術(shù)后使用免疫抑制劑來預(yù)防和治療GVHD,而且疏忽外周血粒細(xì)胞持續(xù)缺乏，這些都導(dǎo)致患者在術(shù)后極易發(fā)生細(xì)菌，真菌和病毒等的感染。本研究結(jié)果顯示，allo-HSCT術(shù)后30天肺部感染發(fā)生率56.45%，100天的發(fā)生率為85.48%，100天后肺部感染率顯著上升，這可能與術(shù)后移出層流病房以及慢性GVHD等相關(guān)。本研究觀察的患者肺部感染率較其他研究偏高，可能與本研究肺部感染主要以臨床診斷為主相關(guān)。本次納入分析的白血病患者共51例(急性髓細(xì)胞白血病24例，急性淋巴細(xì)胞白血病23例，慢性髓系白血病4例)，是HSCT手術(shù)的主要適應(yīng)癥。根據(jù)Passweg等人[7]的研究，2010年歐洲進(jìn)行的12276例異基因造血干細(xì)胞移植中，基礎(chǔ)移植適應(yīng)癥的分布如下：白血病8685例、淋巴瘤1977例、、實(shí)體腫瘤81例、非惡性疾病1449例和其他適應(yīng)癥84例，這與本次研究的結(jié)果基本一致的。

目前，Allo-HSCT發(fā)生肺部感染的危險(xiǎn)因素報(bào)道較少，彭印印等[8]對37例Allo-HSCT患者的肺部感染危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素和多因素分析發(fā)現(xiàn)，肺部感染與供受者人類白細(xì)胞抗原(HLA)不全相合、移植物抗宿主病(GVHD)顯著相關(guān)(P均小于0.05)。LI 等[9]對Allo-HSCT術(shù)后侵襲性曲霉感染的風(fēng)險(xiǎn)因素分析顯示，控制GVHD發(fā)生的激素治療(OR=1.67,P=0.031)和巨細(xì)胞病毒血癥(OR=5.30,P=0.001)是侵襲性霉菌感染的危險(xiǎn)因素。而肺部感染對Allo-HSCT患者的預(yù)后具有重要的影響。Chen等[10]對93例急性白血病的隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)后100天內(nèi)嚴(yán)重肺部感染、嚴(yán)重急性GVHD和無慢性GVHD是術(shù)后預(yù)后差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P值均小于0.05)。Afessa等[4]的采用COX風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對Allo-HSCT術(shù)后1個(gè)月、1-2個(gè)月、2-6個(gè)月和大于六個(gè)月發(fā)生肺部感染與死亡預(yù)后的分析發(fā)現(xiàn)，上述幾個(gè)觀測點(diǎn)有肺部感染的患者和無肺部感染的患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)分別是32.39、10.13、4.29和0.98，術(shù)后肺部感染發(fā)生的越早，死亡的風(fēng)險(xiǎn)越大。

本研究對肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行了分析，30天觀察期發(fā)現(xiàn)，女性和術(shù)前發(fā)生肺部感染是移植后肺部感染的危險(xiǎn)因素(OR=4.79，95%CI(1.13，20.26)，P=0.033；OR=7.58，95%CI(1.82，32.64)，P=0.006)。100天觀察期，未發(fā)現(xiàn)與感染相關(guān)的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素，但術(shù)前肺部感染不管是單因素分析還是多因素分析均具有較高的風(fēng)險(xiǎn)比，P值也處于臨界值，這可能與100天觀察期非肺部感染組病例較少(只有9例)相關(guān)，因此，對于術(shù)前肺部感染因素對allo-HSCT術(shù)后的遠(yuǎn)期影響仍需要進(jìn)一步研究。對于其它研究報(bào)道較多的與感染并發(fā)癥相關(guān)的因素，比如GVHD[11,12]，在本次研究中不管是在30天觀察期還是100天觀察期均未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，一方面可能與本研究的觀察例數(shù)偏少相關(guān)，另一方面可能與研究人群定位有關(guān)，本研究主要觀察的結(jié)局患者術(shù)后肺部感染，其它文獻(xiàn)關(guān)注的是肺部并發(fā)癥，肺部感染只是肺部并發(fā)癥的一部分。

本研究對Allo-HSCT術(shù)后肺部感染危險(xiǎn)因素進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)女性和術(shù)前有肺部感染的患者術(shù)后發(fā)生肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于無術(shù)前肺部感染患者，應(yīng)注意對這部分人群肺部感染風(fēng)險(xiǎn)的控制。然而本研究也存在不足之處，比如納入分析病例偏少，觀察時(shí)間較短等，但本研究結(jié)果在一定程度上對臨床醫(yī)師做好術(shù)后肺部感染的預(yù)防和控制提供了依據(jù)。

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Riskfactorsforpostoperativepulmonaryinfectionafterallogeneichematopoieticstemcelltransplantation

CHENHui-min,LIUSu-ling,ZHANGXin-qiang,etal.

(DepartmentofLaboratoryMedicine,GuangdongGeneralHospital,Guangzhou510080,China)

ObjectiveTo explored the risk factors of pulmonary infection in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (Allo-HSCT).MethodsThe Allo-HSCT patients,between January 2008 and January 2015 in Guangdong general Hospital,were collected.Patients were separated into two group:infection group and non-infection group.The primary and secondary endpoints were 30-day and 100-day postoperative.The information of patients,including demographic data (age,gender) and clinical characteristics(disease types,donor and receptor type,HLA match,preoperative pulmonary infection (PI) and GVHD),were reviewed.Univariate and multivariate logistic regressions were conducted to analyze the risk factors of postoperative PI.ResultsTotal 62 patients were included.The major indications before transplantation are acute myelogenous leukemia (AML) ( 24/62,38.71%) and acute lymphoblastic leukemia (ALL) (23/62,37.10%).In the endpoint of 30 days.35 patients (56.45%) occurred postoperative PI,gender and preoperative PI were the risk factors of postoperative PI(OR=4.794，95%CI(1.13，20.26)，P=0.033；OR=7.576，95%CI(1.82，32.64)，P=0.006).Looking at 100 days,there were no significant risk factors for postoperative PI,but odds ratio of preoperative PI were 9.73 although the P value = 0.073.ConclusionGender and preoperative PI are the risk factors of postoperative PI in 30 day endpoint .

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation;Pulmonary infection;Risk factor

廣東省級科技計(jì)劃項(xiàng)目(2016A010103019)

*通訊作者

1007-4287(2017)12-2125-05

R733

A

陳慧敏，女，主管技師，研究方向：微生物感染與免疫。

2017-03-19)