結節性皮膚狼瘡黏蛋白病二例并文獻復習

王亞如 施仲香 裴振環 劉永霞 周桂芝 楊寶琦

·論著·

結節性皮膚狼瘡黏蛋白病二例并文獻復習

王亞如1,2施仲香2裴振環2劉永霞2周桂芝2楊寶琦1,2

報告二例結節性皮膚狼瘡黏蛋白病并對相關文獻進行復習。病例1，男，42歲。面部、胸背部皮膚斑塊結節2年；病例2，男，32歲。面部、胸背部、雙上肢紅色斑塊、結節2個月。皮膚組織病理均示真皮膠原纖維間存在彌漫性分布的黏蛋白；抗核抗體(ANA)均為陽性；診斷為結節性皮膚狼瘡黏蛋白病(NCLM)。

紅斑狼瘡； 結節性； 黏蛋白沉積

結節性皮膚狼瘡黏蛋白病(nodular cutaneous lupus mucinosis，NCLM)又名丘疹結節性黏蛋白病(papulonodular mucinosis)，臨床表現為紅斑狼瘡，患者皮膚上出現丘疹和結節，組織病理為真皮膠原纖維間黏蛋白彌漫性沉積。1954年Gold[1]首次報道，后由Nagashima等[2]于1985年將其命名為NCLM。至今，中英文文獻報道的病例不足70例。國內報道更為少見，為進一步明確NCLM的臨床特征和診療特點，本研究回顧山東省皮膚病醫院診治的2例NCLM及既往中文文獻報道中資料基本完整者的臨床資料、實驗室檢查結果、組織病理檢查結果及診療方案等[3-11]，現將結果報道如下。

1 臨床資料

例1，男，42歲。因面部、胸背部皮膚斑塊結節2年就診。2年前無明顯誘因出現大小不等的紅色斑塊、結節，偶伴瘙癢，海水浴后皮疹加重，曾診斷為“痤瘡、濕疹、硬皮病”等，外用藥膏效果不佳。斑塊、結節逐漸增多，于2016年11月來我院就診。患者伴有四肢乏力，輕微酸痛，無口腔潰瘍，無脫發。大小便未見異常。系統檢查無異常。

皮膚科檢查：面部、胸背部大小不等暗紅色斑塊、結節，斑塊呈橢圓形或類圓形，結節為綠豆至蠶豆大，成簇或散在分布，稍高出皮膚表面，質地韌，有浸潤感，無鱗屑(圖1、2)。

實驗室檢查：白細胞計數11.27×109/L，IgG 20.15 g/L(7～16 g/L)，補體C3 0.88g/L(0.9～1.8 g/L)，ALT 86 U/L(0～41 U/L)，AST 60 U/L(0～42 U/L)，GGT為62 U/L(10～40 U/L)，GLU=6.48 mmol/L(3.9～6.1 mmol/L) ，CREA=88 μmol/L(3.9～6.1 μmol/L)，UA=560 μmol/L(214～488 μmol/L)， TG=3.99 mmol/L(0.56～1.7 mmol/L)，ANA(+)，滴度1∶100核均質性，抗SSA抗體(+++)，抗Rib．P抗體(+++)。尿常規無異常。甲功三項及甲狀腺彩超未見明顯異常。胸部皮損組織病理示：表皮輕度角化過度，真皮內膠原間較多黏液樣物質沉積，真皮淺層、中層至深層血管、毛囊及汗腺周圍少許單一核細胞浸潤(圖3)。直接免疫熒光顯示表皮基底膜C3可疑陽性顆粒狀沉積(圖4)。阿新藍染色可見膠原間較多黏液樣物質沉積(圖5)。診斷為結節性皮膚狼瘡黏蛋白病。口服甲潑尼龍32 mg/d，羥氯喹0.2 g/d，治療1個月后斑塊、結節明顯縮小，無新發皮損。半年后隨訪，皮疹消退且無復發。

圖1 背部散發大小不等暗紅色斑塊、結節圖2 治療1個月后，皮損消退圖3 表皮輕度角化過度，真皮內膠原間較多黏液樣物質沉積，真皮淺層、中層至深層血管、毛囊及汗腺周圍少許單一核細胞浸潤(HE, ×100)圖4 表皮基底膜C3可疑陽性顆粒狀沉積(直接免疫熒光，×200)圖5 膠原間較多黏液樣物質沉積(阿新藍染色，×40)

例2，男，32歲。因面部、胸背部、雙上肢紅色斑塊、結節2個月來就診。患者2個月前無明顯誘因面部、胸背部出現大小不等的丘疹、結節，繼而發展為斑塊。無自覺癥狀，無明顯光敏，無口腔潰瘍，無脫發。無相關家族史。大小便未見異常。系統檢查無異常。

皮膚科檢查：面部、胸背部及雙上肢可見綠豆至黃豆粒大紅斑結節，觸之有浸潤感，雙上肢散在綠豆大丘疹，部分伴鱗屑及中央凹陷(圖6、7)。

實驗室檢查：ALT 86 U/L(0～41 U/L)，GLU=6.33 mmol/L(3.9～6.1 mmol/L)，TG=6.04 mmol/L(0.56～1.7 mmol/L)，HDL 0.4 mmol/ L(0.78～2 mmol/L)，LDL=1.55 mmol/L(2.27～3.36 mmol/L)其他生化指標及血常規無異常。ANA(+)，滴度1∶1000胞漿顆粒型，RNP/Sm(++)，Sm(+)，抗SSA抗體(+)，抗Rib．P抗體(+++)，抗線粒體M2(+++)。

取前胸部皮損行組織病理檢查示：表皮輕度角化過度，表皮變薄，真皮淺層血管周圍少許淋巴細胞浸潤，散在噬色素細胞(圖8)。直接免疫熒光：表皮細胞間及基底膜IgG、C3、IgM、IgA陰性(圖9)。阿新藍染色可見膠原間較多黏蛋白沉積(圖10)。診斷：結節性狼瘡黏蛋白病。患者拒絕接受治療后失訪。

圖6、7 軀干及上肢散在分布綠豆粒大丘疹，部分伴鱗屑及中央凹陷

圖8 表皮輕度角化過度，表皮變薄，真皮淺層血管周圍少許淋巴細胞浸潤，散在噬色素細胞(HE, ×40)圖9 表皮細胞間及基底膜IgG、C3、IgM、IgA陰性(直接免疫熒光,×100)圖10 膠原間較多黏蛋白沉積(阿新藍染色,×100)

2 討論

皮膚黏蛋白病是以真皮組織間隙中存在黏蛋白沉積為特征的疾病，又分為原發性和繼發性[12]。一些繼發性黏蛋白沉積與紅斑狼瘡有關如NCLM，甚至為其首發癥狀。NCLM好發于中年男性，通過中國知網和萬方數據庫對中文文獻進行檢索，共檢索出相關文獻13篇，其中病例資料齊全和診斷明確者共9例[3-11]，與本篇報道共11例，其平均年齡為(34.9±12.38)歲，男女比為5∶6，與既往文獻報道略有不同，可能與種族差異或病例數較少有關。

NCLM的病因尚不清楚，有研究結果顯示，紅斑狼瘡患者血清中循環自身免疫抗體滴度水平與NCLM皮損黏蛋白量呈正相關，可能是血清中免疫球蛋白或細胞因子(人白細胞抗原B8、DR3單倍型等)的免疫應答，刺激真皮成纖維細胞增多，導致異常并釋放過多黏蛋白[13]。激素水平的紊亂或雄激素也可能導致NCLM，妊娠會導致體內激素水平改變[3]，另Sonntag[14]等在文獻復習中發現NCLM在SLE中男女發生率為18∶13，表明NCLM更易發生在男性，與SLE不同。此外，日光照射會引起并加重皮損，本組病例中約半數患者有光敏性。Sugiura等[15]聯合他克莫司成功治療NCLM，他克莫司是T細胞抑制劑，故本病的發生也可能與T細胞有關。

NCLM的皮損多位于面部，胸背部及雙上肢，頭部及雙下肢少見[3,8,11,16-19]。皮損多散在分布呈膚色或淡(暗)紅色綠豆至棗狀大小的丘疹或結節，可融合成雞蛋大，伴有不同程度瘙癢或疼痛，部分皮損可伴有鱗屑或中央萎縮凹陷，少數成明顯盤狀損害。

NCLM是一種少見的疾病，但是Rongioletti等[20]報道其在紅斑狼瘡患者中發生率為1.5%。系因紅斑狼瘡患者多伴隨黏蛋白沉積，當沉積量多時方可表現為皮膚損害。部分患者發生在紅斑狼瘡之前，部分處于紅斑狼瘡的活動期且僅有皮膚表現[14]。國內報道中6例發生于紅斑狼瘡前，5例在紅斑狼瘡診斷(3例系統性紅斑狼瘡，1例盤狀紅斑狼瘡，1例狼瘡腎炎)后出現，且有2例明確在系統性紅斑狼瘡的活動期內。有學者認為NCLM患者中成纖維細胞過度產生黏蛋白是對SLE炎癥反應的免疫應答，所以NCLM可以反映SLE的活動性及嚴重程度[21]。約80%紅斑狼瘡患者伴有NCLM可發展為SLE，最容易累及腎臟及肌肉骨骼系統[18]。除2例僅表現為皮膚癥狀外，約50%的患者有光敏現象和關節癥狀，脫發、口腔潰瘍、發熱也較常見，男女無明顯差異(表1)。僅有1例出現蛋白尿，其余尿常規均正常，Ortiz等[22]研究發現NCLM病人雖血尿素氮和肌酐正常，但腎活檢提示狼瘡性腎炎，所以在常規查體未發現異常的情況下，也要注意潛在疾病可能性。

表1 11例NCLM皮損外伴隨癥狀 例

從表2中可看出，NCLM患者中抗dsDNA抗體和抗SSB抗體陽性率略低于SLE陽性率，抗SM和抗SSA抗體陽性率高于SLE的陽性率。其差異原因可能是NCLM與紅斑狼瘡活動程度而影響了抗體滴度，或引起NCLM的紅斑狼瘡類型不同導致抗體陽性率不同，也可能是納入研究的病例偏少，對結果產生了一定的偏倚。 所以不能明確NCLM實驗室抗體檢查結果與腎炎的關聯性。NCLM患者組織病理學檢查多見表皮角化過度及/或表皮變薄，部分伴有液化變性，典型特點是真皮乳頭層內膠原間隙增寬，貫穿著膠原纖維束且富含豐富的黏蛋白，成彌漫性分布，可伴有血管周圍淋巴細胞浸潤。直接免疫熒光部分可能顯示免疫球蛋白(IgG和IgM)和補體C3在真皮表皮交界處呈線狀或顆粒狀沉積，部分有狼瘡帶形成[12]。

表2 實驗室抗體指標

NCLM易與部分皮膚黏蛋白沉積混淆，如黏液水腫性苔蘚、腫脹性紅斑狼瘡、網狀紅斑黏蛋白沉積和脛前/廣義黏液性水腫、結節性筋膜炎、硬皮病、皮肌炎等[14]。因而NCLM的診斷需要綜合考慮病史、臨床表現、實驗室檢查及組織病理學等檢查結果。尤其黏液水腫性苔蘚與腫脹性紅斑狼瘡，應特別注意與本病相鑒別[24]。

NCLM目前尚未形成統一的治療標準。10例患者中均首選系統性使用糖皮質激素，15～30 mg/d治療0.5～3個月皮損及臨床癥狀均明顯改善，此外也可與抗瘧藥物聯合使用治療NCLM。另皮損內注射透明質酸酶，口服他克莫司、維 A酸、環磷酰胺、甲氨蝶呤或血漿置換及外科手術如皮膚磨削術、激光或切除術等也有一定效果[14]。

NCLM是系統性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡及亞急性皮膚紅斑狼瘡的一種特殊皮膚表現，對NCLM的丘疹結節，局部用藥或切除效果欠佳且容易復發[14,21]。如系統性治療，大部分患者系統應用糖皮質激素治療，用藥3個月內NCLM癥狀和皮損收到顯著療效，實驗室檢查也得到改善，迄今無復發。20%患者對抗瘧藥物治療有效[25]。極少數患者的皮損對抗瘧藥物及局部或系統性使用糖皮質激素均無效[26,27]。近年來更多的檢查技術用于NCLM的診療，多光子顯微鏡可定量分析表皮的顯微結構、真皮膠原和彈性蛋白的含量和分布特征，可望用來研究NCLM病因及發病機制、評估療效及尋找最佳的治療手段[28]。

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Nodularcutaneouslupusmucinosis:twocasesreportandliteraturereview

WANGYaru1,2,SHIZhongxiang2，PEIZhenhuan2，LIUYongxia2，ZHOUGuizhi2,YANGBaoqi1,2.

1.SchoolofMedicineandLifeSciences,JinanUniversityShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan250062,China; 2.ShandongProvincialInstituteofDermatologyandVenereology,ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan250022,China

YANGBaoqi,E-mail:baoqiyang@126.com

Two patients with nodular cutaneous lupus mucinosis(NCLM)were reported and the relevant literature was reviewed. Patient one was a 42-year-old male, who presented with erythema and nodule lesions on his face, chest and back for 2 years. Patient two was a 32-year-old male, who presented with nodules and plaque on his face, chest, back and upper limbs for 2 months. Histopathologic examine showed a diffuse deposition of mucin between collagen bundles of dermis. Antinuclear antibodies were positive in the two patients. The diagnosis of nodular cutaneous lupus mucinosis (NCLM) was made.

lupus erythematosus; nodular; mucinosis

山東省重點研發計劃項目(編號：2015GSF118126)

1濟南大學山東省醫學科學院醫學與生命科學學院，山東 濟南，250062 2山東省醫學科學院山東省皮膚病性病防治研究所(山東省皮膚病醫院)，山東 濟南，250022

楊寶琦，E-mail：baoqiyang@126.com

(收稿：2017-08-11 修回：2017-10-10)