HBV相關慢加急性肝衰竭中西醫結合診療的幾個問題

何 清 聶 廣

廣東省深圳市第三人民醫院中西醫結合科 （廣東深圳，518112）

·專 論·

HBV相關慢加急性肝衰竭中西醫結合診療的幾個問題

何 清 聶 廣

廣東省深圳市第三人民醫院中西醫結合科 （廣東深圳，518112）

1 定義與診斷

1．1 定義 由于病因不同，東西方學者對于慢加急性肝衰竭（ACLF）定義和診斷存在較大差異。歐洲肝病研究協會慢性肝病研究中心（EASL-CLIF）的指南，將其定義為肝硬化患者發展的以急性失代償、器官衰竭和高短期死亡率為特點的臨床綜合征；而亞太地區肝臟研究協會（APASL）定義為：對于具有代償性肝硬化或非肝硬化慢性肝病患者基礎上的急性直接肝臟損傷（嗜肝性病毒感染、活動性飲酒或藥物誘導的肝損傷）所導致的肝衰竭。鑒于此，目前認為，不同ACLF定義下所選擇的患者群體有所不同（圖1）［1］。

圖1 不同ACLF定義選擇的患者群體不同［1］

1．2 病理學診斷 一般把病理學診斷作為金標準。東方型（以HBV感染為主）慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化基礎上出現的大塊、亞大塊壞死病理特征［2］，西方型（以酒精性為主）表現為酒精性肝纖維化、肝硬化基礎上出現酒精性肝炎病理特征［3］。具體劃分如下：①HBV慢性肝炎基礎上慢加急性肝衰竭：病理發現不同程度的界面性肝炎或肝纖維化，只要任何一個肝小葉內發現壞死面積1／3～2／3的亞大塊或 ＞2／3的大塊壞死即可診斷。②HBV相關肝硬化基礎慢加急性肝衰竭：病理發現假小葉結構，肝移植或尸肝整體解剖或大塊肝臟病理發現超過15%范圍的肝實質亞大塊（15%～90%）或大塊（＞90%）肝壞死［2，4］。HBV慢加急性肝衰竭基本伴有慢性的細膽管淤膽和以ck7免疫組化染色陽性為特征的肝祖細胞旺盛再生。③酒精性慢加急性肝衰竭：目前尚未找到特征性病理表現，一般認為符合以下4條即可診斷：a．病理發現肝纖維化或肝硬化結構；b．并符合酒精性肝炎的病理診斷標準（如肝細胞氣球樣變性、Mallory小體、脂肪變性等典型特征）［5］；c．明顯的細膽管淤膽；d．肝祖細胞明顯增生（ck7免疫組化染色陽性細胞明顯增加）。

1．3 臨床診斷 由于組織學標本取樣困難，臨床診斷更為重要。

1．3．1 APASL標準（2004年制定并在 2014年修訂）［6］①黃疸（TBil≥5mg／dl）；②凝血障礙（國際標準化比率（INR）≥1．5或PTA＜40%）；③在無論有無慢性肝病（包括肝硬化）史的患者中，肝衰竭發生于腹水和／或腦病產生4周內。此標準基于專家共識，未經過多中心、前瞻性、大規模隊列的驗證。

1．3．2 中國標準［7］：①黃疸迅速加深，血清 TBil大于正常值上限10倍或每日上升≥17．1μmol／L；②出血傾向，PTA≤40%（或 INR≥1．5），并排除其他原因者；③失代償性腹水；④伴或不伴有肝性腦病；⑤極度乏力，有明顯的消化道癥狀。

1．3．3 EASL-CLIF聯盟標準（形成于 2013年）［8］①發生于肝硬化急性失代償患者（入院30天內曾出現失代償表現）；②六大臟器中出現兩個或以上臟器衰竭（臟器衰竭診斷標準根據CLIF-OFs評分）；③或者出現單腎衰竭或其他單個非腎臟臟器衰竭合并腎功能不全或I～II度肝性腦病。該項標準來源于歐洲29個肝病中心、為期9個月、入組1343例患者的前瞻性研究。在觀察性隊列研究中為最高等級的循證依據。

1．3．4 世界胃腸病組織（WCG）標準（2014年制定，基于有循證依據支持的歐洲CLIF-OF標準，但考慮到東方存在大量的非肝硬化人群）［9］：①發生于慢性肝炎非肝硬化以及肝硬化人群（肝硬化人群包括代償與失代償患者）；②六大臟器中出現兩個或以上臟器衰竭（臟器衰竭診斷標準根據CLIF-OFs評分）；③或者出現單腎衰竭或其他單個非腎臟臟器衰竭合并腎功能不全或I～II度肝性腦病（臟器衰竭診斷標準根據CLIF-OFs評分）。

2 分期與分級

2．1 分期 從慢性重癥肝炎到慢加急性肝衰竭，我國學者一直有個早、中、晚的分期標準［7］，但實際上是病情輕中重程度的分級標準。我們曾經提出了一個不同的分期方案［10］，今與高志良教授的方案［11］合并如圖2。不同分期具有不同的病理生理學特點，通過分期可以明確疾病發生、發展的過程，見圖3。并有利于采取針對性干預策略。

圖2 HBV相關慢加急性肝衰竭的分期圖

2．1．1 壞死期 相當于慢加急性肝衰竭前期（Pre-ACLF），病理生理學特征是過度炎癥反應，或稱之為細胞因子風暴，大量肝細胞壞死是過度炎癥反應的結果。中醫病機為正邪交爭，氣血兩燔。

2．1．2 平臺期 相當于慢加急性肝衰竭早中期，以免疫抑制、器官功能紊亂為病理生理學特征，中醫病機為邪潰正損。過度炎癥反應之后，會促使機體免疫系統向過度的代償性抑炎反應綜合癥（CARS）過渡［2，12］，導致系統性免疫抑制，表現為抑炎因子IL-10慢性升高，促炎因子TNF-a水平降至正常，且免疫細胞分泌TNF-a能力明顯下降，外周血單核細胞的抗原提呈能力明顯降低。此期最大的風險是感染，患者常常因為感染而導致疾病急轉直下，進入終末期。

2．1．3 終末期 相當于慢加急性肝衰竭晚期，以多器官功能衰竭為病理生理學特征，中醫病機為陰陽離決。

2．1．4 恢復期 經過漫長的拉鋸戰，此期以肝細胞再生活躍為病理生理學特征，中醫病機為邪衰正復。

圖3 HBV-ACLF不同分期的病理生理學特征和基本病機圖

壞死期和平臺期是影響本病發生、發展的兩個關鍵節點。如果應對得力，措施恰當，對降低HBV相關慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）發生率，提高生存率至關重要。

2．2 分級

2．2．1 歐洲標準［8］對按照 CLIF-OF診斷的慢加急性肝衰竭患者，通過衰竭臟器的數量將患者分為慢加急性肝衰竭I級、II級和III級。其中ACLF I級為單個臟器衰竭合并腎、神經損傷或者單個腎衰竭。

量化評分［13］：CLIF-C ACLFs＝10×［0．33×CLIF-OFs＋0．04×Age＋0．63×Ln（white-cell count）－2］。該項評分對慢加急性肝衰竭的嚴重程度進行量化評分，可以作為肝移植等候的一種有效排序方法，同時也是評價藥物對慢加急性肝衰竭治療有效性的一種量化評價指標。該標準和量化評分系統源于如下規定：①肝衰竭：總膽紅素（TBil）＞12mg／dl；②凝血系統衰竭：INR ＞2．5；③腎衰竭：血肌酐（Cr）＞2mg／dl；④神經系統衰竭：III度或以上肝性腦病；⑤循環系統：需要升壓藥維持血壓；⑥呼吸系統：維持SaO2＞90%需要床邊最高氧流量的氧氣吸入或需要輔助呼吸。見表1

2．2．2 中國標準（移植于早、中、晚期劃分方案）［7］①PTA 30%～40%，為輕度；② PTA 20%～30%，為中度；③PTA＜20%為重度。該分級為專家共識，未獲得循證依據支持。同時只以凝血系統的嚴重度來評價整體的疾病，未考慮到肝外其他重要臟器衰竭對疾病嚴重度的影響。

3 分型辨證與分期辨證

3．1 分型辨證由來 目前“中醫辨證與西醫辨病相結合”已經成為中西醫結合和中醫臨床診療的基本模式。自古以來，對于外感病的辨證，祖國醫學一直傾向于分階段論治，如六經辨證、衛氣營血辨證、三焦辨證等等。為什么在“中醫辨證與西醫辨病相結合”診療模式時，選擇了分型辨證呢？

1962年許自誠、張大釗和李瑞臣3人主筆完成的《從臟腑學說來看祖國醫學的理論體系》一文，先后在《人民日報》、《健康報》、《光明日報》、《中醫雜志》和《中國建設》發表，隨后爆發了“中醫理論體系核心”問題的大討論。雖然各種觀點并未統一，但“臟腑學說是中醫理論體系的核心”這一觀念在“西學中”隊伍中被廣泛接受。

表1 EASL-CLIF聯盟制定的臟器衰竭量化評分系統

1973年，沈自尹院士在姜春華教授學術觀點的基礎上，提出《“辨病與辨證相結合”是中西醫結合的初步途徑》，此后以“分型辨證”與“西醫辨病”相結合的模板，開展了臨床和基礎兩個方面“中西醫結合”研究，探討“證候”的規范化和客觀化（證本質），并且在隨后的標準化過程中一統天下。

但是，這種以八綱辨證與臟腑辨證為主體的“分型辨證”模式，在臨床應用尤其是傳染病診療過程中，逐漸暴露出內在局限性［14］：

3．1．1 去理論化傾向 違背古代“外感宗六經（辨證，含衛氣營血、三焦辨證等），雜病宗臟腑（辨證）”的訓示，拋棄病程研究，忽視病機分析，從而無法針對傳染病的不同階段辨證論治，而且無法判斷其預后轉歸；將祖國醫學辨證論治的精髓弄成了跳來跳去的疾病表象的排列組合，毫無規律性可言。

3．1．2 規范化困境 為什么一種疾病可以分為3型、5型、8型、10型，甚至20型、30型？原因在于：①現有的分型標準來源于衛氣營血辨證、三焦辨證、臟腑辨證、氣血津液辨證、八綱辨證等等，標準越多，隨意性越大；②證型劃分缺乏本質界限，兼夾證（如臨床最常見的濕熱證本身就是一種兼夾證，而濕、熱多少又能進一步劃分）的排列組合可以無窮大；③目前的分型標準是一種理想化的主觀規定，看起來界限分明，實際上脫離臨床現實，臨床上的單一證型并不存在。傳染病診療中尤其是重癥患者，大多數患者本虛標實、病因夾雜，很難通過某一證型截然分開。如HBV-ACLF患者都是本虛標實（毒、瘀、虛交叉重疊）的復合證型，即使肝腎陰虛型、脾腎陽虛型，還應該摻雜有毒和瘀的表現。事實上，規范化的重要任務之一就是減少隨意性，目前的混亂狀態恰恰是規范化過程中值得克服的主要弊端。

3．1．3 客觀化困境 基于缺乏邏輯自洽性的分型辨證，其“證候客觀化”（證本質）研究也長期陷入困境，無法獲得客觀公認的證候學診斷指標（離散率高）。

3．1．4 臨床困境 姜春華教授早就發現“當某些疾病造成了陰虛，而疾病已經過去（如熱性病），這時用補陰養陰藥很有作用。如果疾病仍然存在，如癌、肺結核、肝硬化腹水等，這些疾病所致的陰虛，用補陰養陰藥，其糾正作用就很不理想。”進一步說明，分型辨證并不能揭示疾病的本質特征，而臨床上仍然需要探討新的思路和方法。因此，“分型辨證”是“中醫辨證與西醫辨病相結合”的最初產物，也是標準化過程中的倉促選擇。今天我們深入分析與評價“分型辨證”在傳染病辨證體系應用過程中的功過得失，會發現它自身存在的一些深層問題：①祖國醫學有那么多的辨證方法，分型辨證是如何成為各科疾病包括傳染病“辨病與辨證相結合”的唯一選擇，而一統天下的？②分型辨證能否全面反映祖國醫學的辨證論治優勢，是否存在某些難以克服的理論困惑？③能否根據不同疾病不同疾病類型探討新的辨證論治模式？

3．2 傳統分期（階段）辨證的缺陷 事實上，當年拋棄《傷寒論》和《溫病學》的六經辨證、衛氣營血辨證、三焦辨證，也是由其內在局限性所決定。

3．2．1 疾病分類不夠確切 由于病原學、病理學、發病學研究的欠缺，無法對外感病進行科學的疾病分類：①《傷寒論》雖然將外感病按六經分證，但基本上是對整個外感病籠統而言，而缺少病種的概念；②“溫病學”雖然對四時溫病進行了風溫、春溫、暑溫、濕溫、秋燥、伏暑等分類，但其模型的精細程度、可操作性與臨床實際還有較大差距，難以高效指導當代傳染病診療。

3．2．2 臨床特征把握不足 在明確疾病分類的前提下，分型（個體差異）、分期（病程演變）和分級是感染病最重要的臨床特征。由于古代醫家缺乏臨床研究與基礎研究的明確分工，以及醫師個體化從業的方式、缺乏數理統計和臨床流行病學的介入的資料搜集方法等原因，難以對某一疾病進行集中而深入地觀察和研究。因此，既不能把握每一種感染病（外感病）的分型、分期和分級，也無法歸納所有外感病總體臨床特征。

3．2．3 辨證模型模糊粗糙 一般說來，診斷模型應用的實效性與所揭示普遍性成正比，模型的常規應用越普遍，實效性（或可操作性）越強；模型應用的變數越大，實效性越差。從模型設計看，設計越嚴密（參數越多，操作規程越嚴格）、精細，可操作性越強，越容易規范化；設計得越粗糙，越簡單，變異性越大，可操作性越差。由于缺乏以上研究，古代醫家只能憑借醫家的個體感悟，臨時套用“六經”、“衛氣營血”、“三焦”等模糊概念作為辨證模型，應用起來不得不忙碌于臨床“變數”的處理。

3．2．4 臨床應對的“變數”處理 在“六經辨證”中，除關于“六經”概念的繁雜紛爭，莫衷一是（什么都包括了的理論或概念，可能就什么也說不清）難以構成確切的操作規程外，關于六經傳變的觀點也紛沓雜至。后世醫家把“太陽→陽明→少陽→太陰→少陰→厥陰”稱之為“循經傳”，把不以此序的傳經稱之為“越經傳”（“越經傳”中的表里兩經相傳者為“表里傳”），以此來解釋臨床上碰到的復雜多變的演變特點。有人搜集了《傷寒論》的所有條文，歸納其傳經規律為：①太陽之邪可傳諸經；②陽明之邪不再傳經；③少陽之邪可傳陽明、太陰；④太陰之邪可傳少陰；⑤少陰之邪可傳厥陰；⑥臟邪還腑，陰病出陽。關于“傷寒日傳一經”之說，有人指出《傷寒論》自身的修正：“傷寒一日有傳經者”，“傷寒二三日也有不傳經者”。有人探討了《傷寒論》中的本證、兼證、變證、類似證、壞證、復證、經證、腑證內涵和意義，最終認定“要判斷是否傳經，欲傳何經，要點在‘觀其脈證’，有該經證，即知邪已傳該經。”為什么要出現這么多的附加條件？為什么最后不得不“觀其脈證，知犯何逆”？就是因為“六經傳變”仍然不能揭示外感病的發生發展規律，不能用這一規律來辨別外感病的階段性變化。

在“衛氣營血辨證”中，盡管有“順傳”、“逆傳”、“合病”、“并病”等對常規的“衛氣營血傳變”修飾，但仍然難以用一種簡單的模型來解釋種類繁多、表現各異的外感病臨床過程。要提高臨床辨證的準確性，必須根據每個病種或一類疾病的臨床特征進行深入研究，以便獲得高效、切實可行的辨證模型來指導臨床。

不同疾病具有明確不同的臨床經過，籠統辨證的結果只能使模型顧此失彼，變數過大。這種模型應用的“常”與“變”，看起來是讓我們充分掌握靈活性與原則性的辨證關系，實際上從另一方面反映了模型的粗糙和籠統。

3．2．5 標準化研究無法進行 作為個體化技藝，缺乏眾多的技術參數，就需要像庖丁解牛那樣熟能生巧，但每個人的掌握情況差異很大，因而難以進行規范化培訓（模型的粗糙難以進行規范化培訓，后學者各以心悟，易于牽強附會，如“六經”的解釋千奇百怪）；而作為標準化技術，可操作性強的模型就需要涉及眾多有關操作的方方面面，需要細致而精確的參數，增加其操作的可重復性，從而易于進行規范化培訓。

3．3 時代對辨證模式要求

3．3．1 與現代診療實際接軌 鑒于現代傳染病診療早已超出中醫藥獨立干預的時代，新的辨證模式則必須考慮：①傳染病學的理論體系和診療模式對中醫藥干預的現實需要；②現代傳染病的臨床管理模式對中醫藥干預的制約性；③西醫診斷、治療措施對患者機體和心理的影響以及患者對中醫藥接受程度；④傳染病醫師（包括西醫院校醫療系的畢業生）接受的簡單性和可操作性（體現著兩種醫學臨床和理論融合的程度）。

3．3．2 與中醫理論思維接軌 在西醫對傳染病臨床研究的基礎上，體現出中醫藥的理論思維，而不是如“辨證分型”的實用主義以及“去理論化”傾向，不分外感、內傷，所有的疾病（內外婦兒各科）都千篇一律、大同小異的幾個分型，變來變去也不用什么道理可講，更談不上足夠的理論闡述。

3．3．3 與傳染病分類體系接軌 盡管傳染病多按病原學分類，如病毒感染、立克次體感染、細菌感染、螺旋體感染、原蟲感染、蠕蟲感染、真菌感染等，但按傳播途徑分類與臨床表現和疾病的發生、發展過程關系更為密切一些。本研究擬按呼吸道傳染病（如流行性感冒、肺結核、腮腺炎、麻疹、百日咳等，為空氣傳播）、消化道傳染病（如蛔蟲病、細菌性痢疾、甲型肝炎等，為水、飲食傳播）、血液傳染病（如乙型肝炎、瘧疾、流行性乙型腦炎、絲蟲病等，為生物媒介傳播）、體表傳染病（如血吸蟲病、沙眼、狂犬病、破傷風、淋病等，為接觸傳播）等等劃分。

3．3．4 與疾病臨床特征接軌 各種傳染病或感染病都有其典型的臨床特征，在發病類型、演變過程、病情輕重等方面既有共同的普遍規律，又有特殊的臨床表現，存在著共性與個性、普遍性與特殊性的對立統一，根據臨床表現的差異，可以將出疹性疾病、呼吸道疾病、消化道疾病等等進行相應的歸類，使其更接近于臨床實際。

3．3．5 與西醫干預過程接軌 中醫辨證治療的對象往往并非未經干預的單純患者，例如肺結核、慢性乙型肝炎（含肝硬化）、丙型肝炎、艾滋病、細菌感染性疾病等等，病原學治療是非常重要的前提。臨床上，我們不僅首先要建議患者進行病原學治療，因此也必須考慮病原學治療前后的證候變化規律，以便形成相應的治療措施。經歷過病原學治療、對癥處理和支持療法等干預后，疾病的證候與病因病機會有哪些改變？我們應該拿出大規模證候學調查之后的相關數據，從而制定符合臨床實際的辨證模式和論治方案，否則就無法滿足現代臨床需要。

3．4 一種新的分期辨證模式 見圖4。

圖4 HBV-ACLF證候學研究的技術路線圖

結合對HBV-ACLF的臨床觀察，我們提出了上述分期的推薦意見。事實上，不同疾病階段的臨床表現是由病機決定的，相當于現代醫學的病理生理學特征。我們認為，主要病機決定該疾病階段的主證，次要病機決定該疾病階段的次要證候，兼夾病機決定該疾病階段的兼夾證。

分型辨證則完全不同，人們常常將HBV-ACLF分為兩虛兩實4個證型，實證為毒熱瘀結證、濕熱蘊結證，虛證為脾腎陽虛證（陽氣虧虛證）、肝腎陰虛證（肝腎精虧證），這在臨床上是難以實現的。例如將實證分為濕熱和瘀毒，實際上壞死期二者并存，只是稍有偏重，并無界限區分，涼血解毒化瘀為基本治法；陰虛、陽虛是患者體質特征，雖與藥物干預、病后反應有關，但非決定因素，不是疾病的主要矛盾。然而，壞死期、平臺期、終末期、恢復期之間具有明確界限可以區分，絕不會隨意組合成三五個、七八個甚至幾十個證型。鑒此，我們設計了本病用于分期辨證的證候學研究方案。

4 關于治療

4．1 劃分疾病階段的治療學價值 臨床發現，這一分期方案（圖2～3）對于臨床治療具有概括和提示作用。壞死期以過度炎癥反應（或稱“細胞因子風暴）為特征，采取免疫抑制的中西藥物相互配合，如壞死前期使用短程激素，配合涼血解毒化瘀中藥，可以減少HBVACLF的發生率和降低炎癥反應的程度。平臺期則以免疫低下、器官功能紊亂為特征，此時病情常常出現難以控制的感染使病情急轉直下，從而發展到終末期（三個以上臟器衰竭）。通過益氣溫陽中藥振奮正氣，配合免疫增強劑可減少感染或提高其炎癥干預效應，減少患者進展到終末期的比例。

4．2 “截斷逆挽法”的應用探討 祖國醫學素重“未病先防，已病防變”；姜春華教授提出“早用清熱解毒、早用涼血活血、早用通腑攻下”的“截斷扭轉法”［15］；錢英教授在此基礎上，提出“截斷逆挽法”防治慢性重型肝炎獲得了較好療效［16，17］；汪承柏教授重用赤芍治療高黃疸和慢重肝［18］；楊大國教授進一步組方赤芍承氣湯臨床研究［19，20］，治療組生存率等明顯改善（P＜0．05～0．01）。

在此基礎上，我院采用“截斷逆挽法”治療HBV-ACLF和HBV相關慢加急性肝衰竭前期（Pre-HBV-ACLF），旨在緊扣病機關鍵環節，抓主要矛盾，通過“截斷”和“逆流挽舟”兩大措施，已經在臨床上取得了較好成績。當然仍需要進一步通過多中心隨機對照試驗考核療效完善治法，重點考核涼血解毒通腑法截斷病情、減少慢加急性肝衰竭發生率；益氣溫陽育陰法振奮陽氣、補體益用，以減少感染的發生率和提高其治愈率。

從中醫理論看，壞死期外邪入里、正邪交爭，當以重拳出擊，頓挫邪氣，“祛邪就是扶正”；平臺期正氣受損，邪氣已衰，結合“火神派”的觀點，當振奮陽氣、鼓舞臟腑功能，并滋養肝體以促肝用（我們發現，此期即使存在濕熱膠結不解仍可用生地等涼血活血，育陰生津，抑制壞死促新生），“扶正就是祛邪”。臨床可見，著眼于本病不同時期的主要矛盾和關鍵病機，對提高療效至關重要。

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10．3969／j．issn．1005-0264．2017．05．001

專家簡介：何清，男，54歲，主任醫師，教授，碩士生導師。深圳市第三人民醫院副院長，肝病中心主任。廣東省肝臟病學會副理事長，廣東省中西醫結合學會肝病專業委員會副主任委員，廣東省醫學會循證醫學專業委員會常委，深圳市中西醫結合學會肝病專業委員會主任委員，深圳市醫學會循證醫學專業委員會副主任委員。參與二項國家十一五、十二五子課題以及牽頭深圳市肝病優勢學科基金等課題，發表多篇SCI文章。在肝臟病理的臨床應用以及循證醫學系統評價等方面有較多的研究，曾獲深圳科技進步二等獎一次。

2017－03－23 編輯：黃育華）