單用替諾福韋酯與恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯挽救治療慢性乙型肝炎對(duì)比觀察

劉黃巧 何清△ 唐奇遠(yuǎn) 廖雪姣 黃元鵬 董京科 唐情容

1．廣東醫(yī)學(xué)院附屬深圳第三人民醫(yī)院 （廣東 深圳，518112） 2．長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院

單用替諾福韋酯與恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯挽救治療慢性乙型肝炎對(duì)比觀察

劉黃巧1何清1△唐奇遠(yuǎn)1廖雪姣1黃元鵬1董京科1唐情容2

1．廣東醫(yī)學(xué)院附屬深圳第三人民醫(yī)院 （廣東 深圳，518112） 2．長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院

目的：對(duì)比替諾福韋酯（TDF）與恩替卡韋（ETV）聯(lián)合阿德福韋酯（ADV）治療經(jīng)治慢性乙型肝炎（CHB）患者的療效。方法：通過(guò)回顧性病例對(duì)照研究，選取在本院經(jīng)拉米夫定（LAM）或者替比夫定（LDT）分別聯(lián)合阿德福韋酯（ADV）治療療效不佳CHB患者 73例，其中28例換用 TDF 300mg／次，1次／d，對(duì)照組45例改用 ETV 0．5mg／次，1次／d，聯(lián)合ADV 10mg／次，1次／d，觀察患者在治療12、24、36及48周時(shí)的HBV DNA水平、HBV標(biāo)志物、肝腎功能等指標(biāo)的變化并進(jìn)行比較。結(jié)果：治療12周、24周、36周和48周時(shí)，TDF治療組 HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為 57．1%、82．1%、82．1%、89．2%，均顯著高于對(duì)照組 11．1%、33．3%、46．6%、53．3%，差異有顯著性意義（P均＜0．05）；基線病毒載量＜1．0×104IU／ml，治療組患者在12周、24周HBV DNA轉(zhuǎn)陰率與對(duì)照組相比差異有顯著性意義（P＜0．05），而36和48周差異無(wú)顯著性意義（P＞0．05）；病毒載量≧1．0×104IU／ml，治療組與對(duì)照組在12、24、36及48周時(shí)HBV DNA轉(zhuǎn)陰率差異均有顯著性意義（P＜0．05）；治療組患者中，基線高病毒載量與低病毒載量患者比較結(jié)果顯示12、48周時(shí) HBV DNA轉(zhuǎn)陰率無(wú)顯著性意義（P＞0．05），而24、36周時(shí)HBV DNA轉(zhuǎn)陰率有顯著性意義（P＜0．05）；對(duì)照組患者中，高病毒載量與低病毒載量患者在24、36及48周時(shí)HBV DNA轉(zhuǎn)陰比較差異有顯著性意義（P＜0．05）。結(jié)論：對(duì)于LAM或LDT分別聯(lián)合ADV治療病毒學(xué)療效不佳的CHB患者，選擇TDF較ETV＋ADV療效更佳，不僅起效較快，且隨療程延長(zhǎng)至48周時(shí)，療效不受基線病毒載量的影響。

肝炎，乙型，慢性；替諾福韋酯；恩替卡韋；阿德福韋酯；經(jīng)治患者

替諾福韋酯（TDF）是一種核苷酸類似物，HIV－1逆轉(zhuǎn)錄酶和HBV聚合酶的強(qiáng)效抑制劑，自2014年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)TDF用于慢性乙型肝炎（CHB）治療以來(lái)，對(duì)于拉米夫定（LAM）或者替比夫定（LDT）分別聯(lián)合阿德福韋酯（ADV）治療效果不佳患者有了更多的選擇，有關(guān)指南推薦可以使用TDF單藥或者ETV＋ADV兩種治療方案進(jìn)行挽救治療［1］，然而兩種治療方案孰優(yōu)孰劣尚無(wú)太多報(bào)道。

本研究采用回顧性研究方法，對(duì)臨床LAM／LDT＋ADV療效不佳患者改用TDF和ETV＋ADV兩種挽救治療方案進(jìn)行比較，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料及基線情況 通過(guò)回顧性研究方法，選取在深圳市第三人民醫(yī)院肝病科門診就診，經(jīng)LAM或者LDT分別聯(lián)合ADV治療療效不佳的73例門診規(guī)律隨訪CHB患者，年齡24～52歲，HBeAg均為陽(yáng)性。其中男56例，女17例。換用TDF單藥的治療組28例，男20例（71．4%），女8例（28．6%），年齡 27～52歲，既往LAM＋ADV療效不佳12例，LDT＋ADV療效不佳16例；換用ETV＋ADV為對(duì)照組45例，其中男36例（80%），女9例（20%），年齡24～47歲，既往LAM＋ADV療效不佳20例，LDT＋ADV療效不佳25例。兩組患者一般資料及基線指標(biāo)比較，P均＞0．05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料及基線情況 （±s）

表1 兩組患者一般資料及基線情況 （±s）

組別 n 年齡（歲） ALT（U／L） Cr（μmol／L）HBV DNA（Log10 IU／ml TDF組 28 37．6±7．15）36．54±21．08 71±15．9 4．48±1．92 ETV＋ADV組 45 35±7．44 37．43＋19．85 70．8±16．12 4．7±1．64 P值0．295 0．5 0．954 0．227

1．2 診斷和入選排除標(biāo)準(zhǔn) 所有入選患者的診斷均符合2015年慢性乙型病毒性肝炎防治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，且均為L(zhǎng)AM／LDT聯(lián)合ADV病毒學(xué)療效不佳CHB患者排除。排除合并感染HIV或丙型肝炎／丁型肝炎病毒、酒精性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病、膽汁淤積性肝病、晚期肝硬化失代償期、肝臟腫瘤或肝臟衰竭臨床證據(jù)者。

1．3 治療方法 TDF組患者口服，300mg／次，1次／d；對(duì)照組患者口服 ETV，0．5mg／次，1次／d，ADV，10mg／次，1次／d。隨訪時(shí)間為2012年1月－2016年12月，每3個(gè)月隨訪1次，并留取血清學(xué)標(biāo)本檢測(cè)。兩組患者觀察療程均≥48周。

1．4 檢測(cè)及觀察指標(biāo) 所有患者于挽救治療前（基線）及治療12、24、36、48周時(shí)均進(jìn)行血清學(xué)檢測(cè)：主要觀察HBV DNA定量、HBV標(biāo)志物、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、肌酐（Cr）水平。肝功能、腎功能等生化指標(biāo)采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)；HBV標(biāo)志物檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫檢測(cè)；HBV DNA的定量檢測(cè)采用ABI7500熒光定量PCR儀，試劑盒由深圳匹基（PG）公司提供，HBV DNA檢測(cè)下限為100IU／m l。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析 ，計(jì)量資料采用±s表示，組間計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)或Fishe確切概率法。P＜0．05為差異有顯著性意義。

2 結(jié)果

2．1 兩組患者不同時(shí)間段HBV DNA轉(zhuǎn)陰率情況 治療組患者在12、24、36和48周時(shí)，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為57．1%（16／28）、82．1%（23／28）、82．1%（23／28）、89．2%（25／28），均顯著高于對(duì)照組 11．1%（5／45）、33．3%（15／45）、46．6%（21／45）、53．3%（24／45），差異有顯著性意義（P均 ＜0．05），兩組患者HBeAg轉(zhuǎn)陰結(jié)果治療組36周時(shí)，有1例（7．1%）發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)陰，同期對(duì)照組2例（4．4%）發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)陰。差異無(wú)顯著性意義（P＞0．05）。

2．2 HBV DNA不同基線水平兩組患者不各時(shí)間點(diǎn)的HBV DNA陰轉(zhuǎn)情況 見(jiàn)表2。

表2 HBV DNA基線不同患者各時(shí)段HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較 ［n（%）］

2．3 兩組患者血清Cr檢測(cè)情況 見(jiàn)表3。

表3 兩組患者血清Cr結(jié)果比較 （±s，μmol／L）

表3 兩組患者血清Cr結(jié)果比較 （±s，μmol／L）

組別 n血清Cr水平12w 24w 36w 48w TDF組28 70．9±16．6 72．6±16．8 73．0±16．1 73．1±17．3 ETV＋ADV組 45 72．0±15．4 71．5±15．8 73．2±14．8 75．2±13．6 P值0．784 0．88 0．482 0．239

3 討論

抗HBV治療是阻止CHB進(jìn)展的關(guān)鍵［2］。而核苷（酸）類似物（NAs）因服用方便，不良反應(yīng)較少等優(yōu)點(diǎn)已被臨床廣泛應(yīng)用。LAM與LDT由于上市時(shí)間稍早，迄今在臨床上被大量用于CHB的治療。然而，兩藥耐藥率較高，治療效果不佳者往往采取加用ADV的方案［1，3］，這種方案也得到了多個(gè)指南的推薦。有文獻(xiàn)報(bào)道，即使采用上述聯(lián)合方案仍有近25%的患者病毒學(xué)應(yīng)答不佳［4］。對(duì)于此類患者，在替諾福韋酯（TDF）未批準(zhǔn)上市前，選擇高基因屏障藥物ETV聯(lián)合ADV治療是臨床最有效的選擇［5］。這樣的挽救治療措施臨床上有較多的研究數(shù)據(jù)，如Park等［6］報(bào)道ETV＋ADV對(duì)LAM＋ADV應(yīng)答不佳患者挽救治療療效HBV DNA不可檢測(cè)率分別為23．3%和26．7%，還有報(bào)道［7］顯示，ETV＋ADV對(duì) LAM＋ADV雙重耐藥患者24周、48周HBV DNA不可檢測(cè)率在24周、48周分別為 28．5%和42．3%。

隨著TDF上市應(yīng)用于臨床一線，其對(duì)多重耐藥或經(jīng)治療效果不佳患者挽救治療效果逐漸得到臨床醫(yī)生的認(rèn)可。雖然TDF與ADV同屬于無(wú)環(huán)NAs類抗病毒藥物，可能存在相似的耐藥突變位點(diǎn)，理論上推測(cè)ADV耐藥可導(dǎo)致TDF的抗病毒活性下降，但Villet等［8］分別在體內(nèi)外對(duì)ADV的耐藥株進(jìn)行TDF敏感性試驗(yàn)，TDF顯示出良好的療效，但相較野生株而言，其敏感性略有降低。這說(shuō)明，TDF單藥挽救治療ADV及ADV合并的不同耐藥變異CHB患者仍可能有較好的抗病毒效果［9］。

在新近的研究中顯示：TDF治療LAM＋ADV應(yīng)答不佳患者24周及48周時(shí)，分別有 86．0%和 87．7%HBV DNA轉(zhuǎn)陰［10］。另一項(xiàng)研究結(jié)果也顯示，TDF挽救治療多耐藥復(fù)發(fā)患者12、24、36周后HBV DNA累計(jì)不可檢測(cè)率分別為63．6%、81．8%、90．9%［11］。當(dāng)然也有療效略低的報(bào)道，如 Levero等［12］對(duì) LAM＋ADV療效不佳后換用TDF治療48周時(shí)，只有71%患者達(dá)到HBV DNA不可檢測(cè)水平。

根據(jù)目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，國(guó)內(nèi)外多個(gè)指南對(duì)于LAM／LDT＋ADV耐藥患者，同時(shí)推薦序貫TDF或者ETV＋ADV兩種方案繼續(xù)抗病毒治療［1，13］。然而，目前文獻(xiàn)卻鮮有將TDF與ETV＋ADV進(jìn)行對(duì)照研究的報(bào)道。

本研究針對(duì)既往LAM＋ADV或LDT＋ADV療效不佳并分別序貫TDF以及ETV＋ADV治療48周后進(jìn)行觀察分析。結(jié)果顯示：TDF挽救治療在12、24、36和48周時(shí)，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率均著高于ETV＋ADV組，差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。總體結(jié)果上分析，使用TDF治療的效果明顯優(yōu)于使用ETV＋ADV的患者。

本文同時(shí)還對(duì)于不同基線病毒載量TDF與ETV＋ADV兩種方案的療效進(jìn)行了觀察，結(jié)果顯示：病毒載量水平較低的患者選擇TDF在早期（12周、24周）抑制HBV更快；對(duì)于高病毒載量的患者，TDF在不同觀察時(shí)間點(diǎn)病毒學(xué)轉(zhuǎn)陰均具有明顯優(yōu)勢(shì)。并且隨著療程的延長(zhǎng)到48周，TDF療效并不受基線病毒載量水平的影響，而ETV＋ADV即便療程延長(zhǎng)，低病毒載量的患者療效結(jié)果相對(duì)較好。

綜上所述，對(duì)于LAM／LDT聯(lián)合ADV病毒學(xué)療效不佳的CHB患者，選擇TDF方案挽救治療效果較ETV＋ADV更佳，不僅起效較快，且隨療程延長(zhǎng)其產(chǎn)生的效果更好，且不受基線HBV載量的影響。

但是本研究屬于回顧性研究，而且樣本量較小，研究結(jié)果可能存在偏倚，有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步觀察。

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10．3969／j．issn．1005-0264．2017．05．009

△ 通訊作者，Email：heqingjoe＠163．com

2017－07－17 編輯：黃育華）