主觀認知減退的PET顯像和磁共振成像應用進展

坤成

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD) 是由多種因素引起的影響認知功能且累及腦神經的退行性疾病，患者年齡多在65歲以上。輕度認知障礙(mild cognition impairment，MCI)被認為是AD前期，患者雖然有認知功能輕度損害的臨床表現，但不影響日常活動；與沒有MCI的老年人相比，MCI患者很可能進展為AD[1]。1982年Reisberg等[2]報道了患者自訴的記憶障礙或認知功能減退，但在臨床檢查中認知功能無明顯異常改變。2011年美國國家衰老研究所(national institute of aging，NIA)和阿爾茨海默病協會(Alzheimer’s association，AA)聯合發表了新的診斷指南(簡稱NIA-AA診斷標準)，將AD視為連續病程，且分為無癥狀臨床前期、癡呆前有癥狀期及癡呆期三個階段。主觀認知減退(subjective cognitive decline，SCD)為無癥狀臨床前期的第3個階段，這個階段內容包括AD樣生物學標志物證據和輕微認知減退的個體，這類人群認為與自身基線相比認知功能有所下降，但由于此階段還未達到 MCI的臨床診斷標準，在認知評估中很可能是正常的。

2012年創立的主觀認知減退協會(subjective cognitive decline initiative，SCD-I)建立了SCD概念框架，也提出了相應的診斷標準。目前，臨床診斷主要依據患者的發病時間、年齡、自訴癥狀、知情者告知、攜帶基因型及AD樣生物學標志物這幾方面。SCD階段的AD樣生物學標志物包括腦脊液生化指標和影像學。影像學中的正電子發射斷層掃描(positron emission tomography，PET)顯像和磁共振成像技術有無創、分辨率高等特點被廣泛應用，可以早期對疾病做出診斷。應用在SCD階段，對AD早期進行臨床干預，從而延緩疾病發展。

1 SCD的正電子發射型計算機斷層掃描顯像

分子影像PET技術可以更好地評估患者機體功能和形態改變。氟代脫氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose，FDG)PET常應用于神經變性疾病，神經變性的腦區會出現腦代謝減低。對認知功能相關的腦神經網絡及分布的研究，也常利用FDG-PET技術[3]。使用放射性示蹤劑氟18標記的葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)PET能提示神經突觸活性和腦代謝情況，腦內葡萄糖攝取減低，提示突觸功能障礙[4]。AD患者18F-FDG PET顯示葡萄糖攝取減少的特征性腦區是顳頂區域、后扣帶回和楔前葉[5]。有研究[6]對比SCD、MCI和AD患者，利用18F-FDG PET/CT掃描發現，腦代謝減低不僅出現在MCI和AD認知障礙的患者中，也出現在確診的 SCD患者中。還有研究[7]指出，與非 SCD患者比較，SCD患者腦代謝減低的主要區域是海馬旁回、顳頂區及額葉皮層， 同時認為海馬旁回葡萄糖代謝率減低對SCD患者記憶減退產生影響。還有研究[8]發現，SCD患者腦室周圍區域葡萄糖代謝減低，這可能是微血管病變引起；與SCD患者相比，MCI患者還出現了頂部和中央前額部區域腦代謝減低，提示患者認知功能的進一步減退。

根據AD的神經病理基礎和腦脊液生物標志物發展了多種放射性示蹤劑來匹配不同的淀粉樣蛋白(例如Aβ或 Tau)。匹茲堡化合物B(Pittsburgh compound B,PiB)是使用最多的示蹤劑之一，它可以與Aβ原纖維和低聚體結合[9]。Klunk等[10]首次將碳11標記的PiB正電子放射斷層掃描(11C- PIB PET或 PIB PET)運用于 AD患者的研究，可顯示活體患者腦內Aβ沉積情況，并對其進行定量統計學分析；同時，還對AD患者進行18F- FDG PET掃描，對比發現在腦皮層區域， PiB沉積增加而葡萄糖代謝減低，兩者呈相反表現。 自PiB示蹤劑的引入，有證據顯示，Aβ寡聚體和原纖維纏結的形成是AD的重要致病原因[9]。 在正常人和MCI患者中，腦皮層PiB顯像劑沉積與患者情景記憶障礙之間是有聯系的[11]。利用PiB PET對患者進行檢查發現，SCD有AD相關的神經病理特點，同時認為SCD有可能是AD的早期表現[12]。2010年有研究[13]報道，部分SCD患者PiB攝取增加，而攝取程度及模式與AD相似。 利用認知功能量表評估患者主觀認知情況，在記憶功能量表(memory functioning questionnaire，MFQ)中體現出的SCD與PiB示蹤劑滯留增加有相關性[14],有研究[15]已證實了這一點。

2 SCD的結構磁共振成像

結構磁共振成像(structral magnetic resonance imaging，sMRI)可通過多種方法來測量腦結構變化，如皮層體積和厚度測定、腦容積測量等。在全腦分析中，SCD患者全腦萎縮比率低于 MCI和 AD患者，且全腦萎縮比率與認知減退相關[16]。SCD與 MCI有相似的灰質減少的腦區，與正常組比較顯著變化的是內側顳葉、額顳區及其他的新皮層區域，研究認為灰質減少程度與患者主訴記憶減退程度相關[17]。之前的很多研究都證實AD患者有內側顳葉萎縮，有研究[18]發現，SCD患者最先改變的是內側顳葉區域的皮層厚度；還有研究[19]顯示，SCD內側顳葉皮質輕微變薄，提示疾病存在進一步發展的風險。與 MCI和 AD患者相比，SCD患者內嗅皮層與海馬體積均縮小，但變化程度較小，提示微小的腦改變會引起輕微的記憶障礙[20]。在SCD和 AD患者中，最先萎縮的是海馬的CA1區和海馬下托，海馬CA1區很大程度上與記憶有關[21]。有研究[22]對SCD患者進行記憶訓練干預發現，記憶狀況的改善與特定海馬亞區體積有關。

3 SCD的彌散張量成像

彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是在彌散加權成像(diffuion weighted imaging,DWI)的基礎上發展起來的，可以有效觀察和追蹤腦白質纖維束并反映其完整性。DTI主要的測量指標包括各向異性分數(fractional anisotropy，FA)、平均擴散率(mean diffusivity，MD)、軸向擴散系數(anxial diffusivity，AD)、徑向擴散系數(radial diffusivity，RD)，AD及RD可以了解軸索和髓鞘損傷情況。有研究[23]指出， FA、MD及RD可預測大腦內側顳葉萎縮，反映患者認知功能減退情況。有文獻[24]報道，與正常人群比較，SCD患者腦白質纖維束中廣泛存在FA值減低，RD、MD及DA值升高，這些測量指標的變化可能與認知功能減退加重有關；同時，SCD患者腦白質纖維結構不完整，提示SCD患者可能會進展為 MCI，甚至是 AD[24]。 有研究[25]指出，SCD患者白質微觀改變要先于灰質的宏觀改變。對海馬和內嗅區進行灰質體積和DTI的研究，與正常組比較，發現 SCD患者內嗅皮層體積減少，而海馬體積無明顯變化；另外SCD患者的海馬體部和內嗅區白質的DTI測量指標(低 FA值和高 MD值)發生改變，認為SCD患者內嗅區宏觀和微觀結構都變化，而海馬只有白質微觀的改變[26]。同時研究者還認為內嗅皮層體積變化及海馬體部的FA值可以將SCD患者和正常人群區分開[26]。 也有文獻[27]提出不同的觀點，利用DTI分析SCD患者和正常人群，兩組之間沒有發現不同，故DTI分析并不能說明SCD患者腦白質有變化。

4 SCD的功能磁共振成像

功能磁共振成像(function MRI，fMRI)可反映人體功能方面信息及病變導致的功能變化，為研究人腦功能提供了重要的手段。血氧水平依賴的功能性MRI(blood oxygenation level dependent functional MRI，BOLD-fMRI)是目前應用比較廣泛的方法，主要基于靜息態和任務態2方面研究。

靜息態功能MRI( resting state functional MRI，rs-fMRI) 相對于任務態，比較簡單，易操作，不需被試者進行特定任務，接近生理狀態，反映的是大腦基于血氧水平改變產生的磁共振信號的自發活動。越來越多研究者利用rs-fMRI對神經精神疾病進行研究，rs-fMRI的研究包括功能連接、局部功能和腦網絡。有研究[28]表明，大部分靜息態腦網絡一致性減弱可能與認知功能減退有關。靜息狀態腦網絡研究中，默認網絡(default mode network, DMN)是指在認知任務負荷下出現的一致負激活的腦區所構成的功能連接網絡，這些腦區在靜息狀態下 (不執行特定任務的清醒、放松、休息狀態) 也存在腦網絡活動，且比任務負荷下所激活的腦區更活躍。DMN包括楔前葉/后扣帶回皮質、頂下小葉、內側前額葉皮層、內側顳葉以及海馬等腦區。通過腦網絡功能研究發現，SCD患者海馬、內側前額葉皮質、楔狀葉、楔前葉及中央前回萎縮，這些腦區均位于默認網絡中，靜息態默認網絡和內側視覺網絡連接增強，是由于腦結構異常改變，出現了腦部功能代償[29]，提示SCD階段腦功能有變化。由于SCD階段在rs-fMRI中的探究還不是很清楚，認為SCD患者功能連接減弱主要在中線結構皮質區，壓后皮質分別與內側前額葉皮質和前扣帶回皮質之間功能連接減弱，并且這些腦區之間的功能連接減弱與主訴記憶減退加重程度相關；SCD患者腦縱向纖維束白質連接減少，這與功能連接減弱相關[30]。rs-fMRI的幾種常用研究方法中，低頻振幅( amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)分析法通過對全腦每一體素的信號強度及時間序列進行運算后得出BOLD信號，它反映靜息狀態下自發性神經元活動。有研究者[31]利用 rs- fMRI的ALFF分析法和磁共振結構成像對25名SCD患者和61名正常人進行研究發現，SCD患者雙側頂下小葉 ALFF值高于正常人，在枕中、下回和顳下回及小腦的ALFF值也增高，其中，部分腦區與語言、情節記憶相關。SCD患者腦區ALFF值的改變與 MCI、AD有相關性，故認為SCD處在AD的連續病程中，SCD患者自發活動性腦區變化也表明在疾病早期階段出現了機體代償，雖然很多腦區功能發生變化，但結構無明顯改變，提示腦功能改變早于結構變化[31]。

任務態主要是通過與任務相關的局部腦神經細胞活動，從而得到相應腦區激活信號。有研究[32]對SCD患者及正常對照組進行比較，在語義情景編碼任務中，兩組對象左側前額葉皮質及小腦都有激活，但SCD患者的左側前額葉皮質區激活程度更強，激活程度與記憶任務表現相關，認為這種表現有可能是腦神經進行代償的結果。還有研究[33]發現，SCD患者在回憶相關情景記憶信息時海馬激活減弱，同時背外側前額葉激活增強，這說明了海馬功能減弱同時前額葉功能增強，通過前額葉功能來補償并維持正常的記憶功能。

綜上所述，通過 PET顯像技術和多模態 MRI成像可全面分析 AD臨床前期 SCD階段的腦代謝、腦結構和腦功能的變化，能夠突出人體微觀組織的結構和功能，同時也對 SCD進展為 MCI并向 AD轉化的過程提供了AD在影像學上進展模式。在此疾病診斷中，為患者尋找到了更有意義的診斷方法，同時綜合臨床檢查及生物學指標信息，有助于AD的早期干預及治療。

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