帕金森病異質(zhì)性與自主神經(jīng)癥狀關(guān)聯(lián)分析

李蒙燕 鄭 浩 陳浩博

廣州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 廣州 510180

·論著臨床診治·

帕金森病異質(zhì)性與自主神經(jīng)癥狀關(guān)聯(lián)分析

李蒙燕 鄭 浩△陳浩博

廣州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 廣州 510180

目的通過臨床資料的收集，分析帕金森病患者(Parkinson’s disease，PD)自主神經(jīng)癥狀(autonomic symptom，AS) 出現(xiàn)的特點(diǎn)、臨床異質(zhì)性分類與AS的關(guān)聯(lián)。方法記錄121例PD患者的一般資料，使用帕金森病自主神經(jīng)癥狀量表(the scale outcomes in PD for autonomic symptoms，SCOPA-AUT)評估患者的AS；Hoehn-Yahr(H-Y)分級進(jìn)行病情嚴(yán)重度評級。根據(jù)PD異質(zhì)性分組方法將患者分為：以H-Y分級為標(biāo)準(zhǔn)的早期、中期、晚期組，以病程為標(biāo)準(zhǔn)劃分為≤2 a、2～5 a及>5 a 3組；以發(fā)病年齡為標(biāo)準(zhǔn)的早發(fā)組(≤50歲)、晚發(fā)組(>50歲)；以性別為標(biāo)準(zhǔn)的男性組、女性組；以運(yùn)動障礙表現(xiàn)為依據(jù)的混合組、震顫組和強(qiáng)直組；比較各亞組間SCOPA-AUT量表評分的差異。結(jié)果全組PD患者出現(xiàn)至少一項(xiàng)AS癥狀的占98.30%，消化系統(tǒng)癥狀及泌尿系統(tǒng)障礙是出現(xiàn)概率最高，程度最重的AS病變。以H-Y分級為標(biāo)準(zhǔn)的PD亞型及以病程為標(biāo)準(zhǔn)的亞型組內(nèi)SCOPA-AUT評分比較，各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.00)；以發(fā)病年齡、性別及以運(yùn)動障礙表現(xiàn)為依據(jù)分型的PD亞型組內(nèi)比較，SCOPA-AUT 評分組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；女性較男性在AS癥狀方面癥狀較輕。結(jié)論P(yáng)D患者普遍存在自主神經(jīng)功能障礙(automomic dysfuction，AD)，病情越重，病程越長，AD越重；女性可能是AS的一項(xiàng)保護(hù)性因素。

帕金森病；異質(zhì)性；自主神經(jīng)功能障礙；H-Y分級；女性

本研究分析帕金森病(Parkinson’s disease，PD)患者出現(xiàn)自主神經(jīng)癥狀(autonomic symptom，AS)的特點(diǎn)及采取國際上較常用的PD亞型分型方法，分析各亞型出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙(automomic dysfuction，AD)的不同，為臨床個體化治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1．1一般資料連續(xù)收集2014-04-2016-010就診于廣州市第一人民醫(yī)院的神經(jīng)科運(yùn)動障礙疾病門診及住院部PD患者共121例，記錄人口學(xué)資料，包括姓名、性別、年齡及運(yùn)動障礙類型。2015-10前入組的患者診斷符合1992年英國PD腦庫制定的原發(fā)性PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2015-10后入組患者符合國際運(yùn)動障礙協(xié)會(MDS)工作小組重新制定的PD診斷標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)頭顱CT或MRI檢查，排除腦血管疾病、腦炎、中毒、外傷、藥物等所致的帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征，同時患有惡性腫瘤、殘疾和其他軀體嚴(yán)重疾病的患者不納入本研究。

1．2方法(1)臨床異質(zhì)性亞型分組方法：依據(jù)H-Y分級分為早期、中期和晚期；以病程長短為標(biāo)準(zhǔn)劃分為≤2 a、2～5 a及>5 a；以發(fā)病年齡為標(biāo)準(zhǔn)的早發(fā)組(≤50歲)、晚發(fā)組(>50歲)；以性別為標(biāo)準(zhǔn)的男性組、女性組；依據(jù)運(yùn)動障礙表現(xiàn)分型的混合型、震顫型和強(qiáng)直型。(2)根據(jù)統(tǒng)一PD評定量表第五部分修訂的Hoehn-Yahr(H-Y)分級對患者進(jìn)行病情嚴(yán)重程度評定，共分為5級，其中1～2期為早期，2．5～3期為中期，4～5期為晚期。(3)自主神經(jīng)功能：采用帕金森病自主神經(jīng)癥狀量表(the scale for outcomes in PD for autonomic symptoms，SCOPA-AUT)進(jìn)行評價(jià)，評分越高，表明自主神經(jīng)功能障礙越重。(4)采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)；多組資料分析，如方差相等，采用單因素協(xié)方差分析(ANCOVA)，如有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，組間采用SNK法進(jìn)行兩兩比較，如方差不等，采用秩和檢驗(yàn)(Kruskal-Wallis Test)。PD患者SCOPA-AUT總分與Schwab、UPDRS Ⅱ及PDQ39的相關(guān)性采用Spearman秩相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 PD伴發(fā)自主神經(jīng)功能障礙的人口學(xué)特征PD患者共121例，年齡45～88(66.36±9.62)歲，H-Y分級1～5級，平均(2.53±0.74)級；平均病程(5.52±4.87)a。

2．2 PD伴發(fā)自主神經(jīng)功能障礙的總體發(fā)病情況、頻率及分布情況119例出現(xiàn)至少一項(xiàng)AS癥狀，發(fā)生率98.30%，SCOPA-AUT(15.92±10.56)分；分項(xiàng)目評分前3例為消化系統(tǒng)癥狀、泌尿系統(tǒng)癥狀、體溫調(diào)節(jié)；性功能障礙由于大部分患者無法提供過去1個月內(nèi)的情況，所以樣本量較少。具體各亞項(xiàng)分布見表1。

表1 帕金森病患者自主神經(jīng)障礙發(fā)生狀況

2．3 PD各亞型自主神經(jīng)功能障礙程度對比

2．3．1 以H-Y分級病情嚴(yán)重度劃分的PD亞型組間對比：3組亞型比較年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，H-Y分級、病程、SCOPA-AUT評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，病程越長，病情越重，AS癥狀越重(表2)；除了瞳孔調(diào)節(jié)及性生活障礙3組無顯著性差異外，其余各癥狀隨著病情越重，SCOPA-AUT評分越高(表3)。

表2 以病情嚴(yán)重度劃分的PD亞型SCOPA-AUT對比

表3 以病程劃分的PD亞型SCOPA-AUT各項(xiàng)得分組間對比

2．3．2 以病程劃分的PD亞型之間的對比：3組間年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但H-Y分級及SCOPA-AUT評分(P=0)有顯著性差異，病程長、病情重，SCOPA-AUT越高(表4)。

表4 以病程劃分的PD亞型SCOPA-AUT對比

2．3．3 以發(fā)病年齡劃分的PD亞型之間的對比：2組間比較病程差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0)；但病情嚴(yán)重度無顯著性差異；SCOPA-AUT評分亦無顯著性差異。說明AS的出現(xiàn)與發(fā)病年齡早及病程長短不一定相關(guān)(表5)。

表5 以發(fā)病年齡劃分PD的亞型SCOPA-AUT對比

2．3．4 以性別劃分的PD亞型之間的對比：以性別劃分的2組PD亞型比較，平均年齡及病程方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，H-Y分級有顯著性差異，女性較嚴(yán)重，但SCOPA-AUT評分無差異(表6)。

表6 以性別劃分PD亞型SCOPA-AUT對比

2．3．5 以運(yùn)動障礙類型劃分的PD亞型之間對比：以運(yùn)動障礙類型劃分的3組PD亞型之間對比，平均年齡、H-Y分級及SCOPA-AUT平均分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；強(qiáng)直型患者SCOPA-AUT平均分較其他兩型有增高趨勢(表7)。

表7 以運(yùn)動障礙類型劃分的PD亞型SCOPA-AUT對比

3 討論

近年來PD病理學(xué)的發(fā)展發(fā)現(xiàn)由α突觸核蛋白構(gòu)成的路易小體異常沉積于特定腦區(qū)，可造成該區(qū)域神經(jīng)元功能異常，Braak等[1]假設(shè)變性過程從腦基底部開始，嗅球可能最先受累，然后影響低位腦干包括延髓的迷走神經(jīng)背核，因此PD患者早期的臨床表現(xiàn)可以出現(xiàn)AS癥狀。國際上報(bào)道帕金森病患者伴AD的發(fā)生率為14%～84%[2-3]。本研究采用信度和效度均較高的 SCOPA-AUT 量表[4]發(fā)現(xiàn)其發(fā)生率更高，為98.3%。

PD患者泌尿系統(tǒng)癥狀是最常見的AS之一[5]，通常分為尿路刺激癥狀和尿路梗阻癥狀，以前者為主，單純出現(xiàn)后者機(jī)會較低[6]。本組研究顯示其在AS中發(fā)生率最高(87.6%)，夜尿增多最常見(76.03%)，其次為尿不盡感(45.45%)、尿頻(43.80%)，憋尿困難(34.54%)、尿流變細(xì)(32.23%)和小便失禁 (21.49%)。尿流動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)PD患者膀胱容量減少，逼尿肌收縮過度，外括約肌松弛，膀胱逼尿肌無力，輕度尿路梗阻等[7]。其中尿頻、尿急與泌尿系統(tǒng)的感染通常無關(guān)，可以發(fā)生在PD臨床癥狀之前、之后或者與PD癥狀同時出現(xiàn)，其出現(xiàn)與PD患者外周自主神經(jīng)及體神經(jīng)出現(xiàn)錯誤折疊(磷酸化)的α突觸核蛋白沉集有關(guān)[8]；另外尿頻、尿急和小便失禁也可由逼尿肌超敏高反射所致[9]。

消化系統(tǒng)癥狀的發(fā)生率次高(85.12%)，便秘最常見(66.94%)，其后依次大便難排(61.94%)、流涎(55.37%)、吞咽困難或嗆咳(31.4%)、食物卡喉嚨(24.79%)、飯后很快出現(xiàn)飽脹(24.79%)、遺便(12.40%)。Hawkes等[10]引認(rèn)為PD在黑質(zhì)紋狀體病理改變之前就已經(jīng)累及了下腦干、嗅神經(jīng)等其他神經(jīng)系統(tǒng)，甚至是遠(yuǎn)離黑質(zhì)紋狀體的一些組織，如腸肌層、腹部骨盆肌及心肌自主神經(jīng)，早期便秘癥狀可能與這些自主神經(jīng)結(jié)構(gòu)損害有關(guān)。

血管功能障礙癥狀亦是常見的AS癥狀之一，站一會頭昏最常見(35.54%)，其次站立位頭暈，視物不清或無法思考問題(34.71%)，暈厥(10.74%)。在臨床實(shí)踐中，通常會對PD患者進(jìn)行血壓變異性(BPV)和心率變異性(HRV)常規(guī)檢測來評價(jià)心血管自主神經(jīng)功能障礙的嚴(yán)重程度[11-12]，有助于早期診斷及制定干預(yù)措施。123I標(biāo)記的甲基碘代苯甲基胍(MIBG)心肌閃爍成像研究中發(fā)現(xiàn)，PD患者M(jìn)IBG攝取的下降早于交感神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的缺失[13]，因此心血管功能障礙可能是早期PD的預(yù)警信號。另外Daniel等[14]發(fā)現(xiàn)，心肌攝取MIBG能力的下降與PD患者的SCOPA-AUT量表某些項(xiàng)目的評分明顯相關(guān)，如女性的夜間出汗，男性的總得分、流涎、吞咽困難、暈厥及便秘，且這種相關(guān)性，男性較女性患者更為顯著。

性功能障礙方面(sexual dysfunction，SD)方面，本組患者有完整回答的男36例，女19例。男性SD 66.67%，女性68.42%，國外流行病學(xué)的研究男性SD在44%～79%，女性在46．9%～75%[16]，本研究結(jié)果與其基本相似。有研究[15]表明，下丘腦尤其是內(nèi)側(cè)視前區(qū)的多巴胺在調(diào)節(jié)性行為起到重要的作用。本研究中大部分PD患者不能提供性功能情況，除了高齡、喪偶、自然消退等原因外，文化背景亦為重要的原因，部分患者可能認(rèn)為難以啟齒而選擇回避。

本研究顯示，按H-Y分級劃分的PD亞型及以病程長短劃分的PD亞型組間對比，發(fā)現(xiàn)H-Y分級及病程長短與AS發(fā)生有關(guān)，即運(yùn)動功能損害越嚴(yán)重，病程越長，AD發(fā)生率越高。這與其他的研究結(jié)果一致[17]。推測運(yùn)動障礙嚴(yán)重的患者，路易小體已沉積在黑質(zhì)，此時與自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)的部位，如延髓迷走神經(jīng)背核，甚至腦外的胃腸神經(jīng)叢等處路易小體沉積得更多、更廣泛，自主神經(jīng)癥狀也越重。

但以發(fā)病年齡劃分的PD亞型對比發(fā)現(xiàn)，早發(fā)組雖然病程更長，但2組H-Y分級無顯著性差異，SCOPA-AUT評分無顯著性差異。說明早發(fā)的PD患者雖然病程長，但如果病情發(fā)展緩慢，AD的發(fā)展亦慢；而晚發(fā)組患者病情發(fā)展較快，AD的發(fā)展也較早發(fā)組快。

以性別劃分的PD亞型之間的對比，2組患者在平均年齡及病程方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雖然女性組較男性組病情更重，但SCOPA-AUT評分卻無顯著性差異。提示性激素對神經(jīng)元有明確的影響，雌激素可能減少神經(jīng)毒物引起的多巴胺神經(jīng)元缺失，從而影響到大腦的結(jié)構(gòu)。在同等年齡、病程的情況下，雖然女性患者H-Y分級更高，病情更重，但AS癥狀的出現(xiàn)較男性更慢。

以運(yùn)動障礙類型劃分的3組PD患者之間對比，平均年齡、H-Y分級及SCOPA-AUT平均分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但強(qiáng)直型患者SCOPA-AUT平均分較混合型及震顫型有增高的趨勢(17.12±11.37 vs 15.81±10.27，12.31±8.17)。

綜上所述，PD患者自主神經(jīng)功能障礙的發(fā)生率高，以消化及泌尿系統(tǒng)癥狀最多見；在PD的不同亞型，病程越長及H-Y分級越高，SCOPA-AUT評分越高，AD癥狀越重；但與病程相比，以病情嚴(yán)重度與SCOPA-AUT關(guān)系更為密切；女性由于雌性激素對自主神經(jīng)的神經(jīng)元可能有保護(hù)性作用，AS癥狀較男性程度輕。臨床上應(yīng)根據(jù)患者不同的PD亞型給予AS足夠重視的重視，及早識別及干預(yù)。

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AnalysisoftherelationshipbetweenParkinson'sdiseaseheterogeneityandautonomicsymptoms

LIMengyan，ZHENGHao，CHENHaobo

NeurologyDepartmentofGuangzhouFirstPeople'sHospital，Guangzhou510180，China

ObjectiveWe analyzed the characteristics of autonomic symptoms in PD patients and the correlation between the clinical heterogeneity of PD and autonomic symptoms．MethodsWe recruited 121 Parkinson's disease patients in our study．Patients's autonomic symptoms were assessed by using the scale outcomes in PD for autonomic symptoms (SCOPA-AUT)．Hoehn-Yahr (H-Y) was used to describe the progress of PD symptoms．Based on the H-Y classification，patients were allocated into the early，middle and late stage groups．Based on the course of disease，patients were allocated into three groups，≤2 years，2-5 years and more than 5 years．Based on the age of symptom onset，patients were allocated into early onset group (≤50 years old) and late onset group (>50 years old)．Based on gender，patients were allocated into male and female groups．Finally，according to the performance of motor disorders，patients were divided into mixed group，tremor group and rigid group．Results98.3% of the PD patients recruited suffered at least one of autonomic symptoms．SCOPA-AUT score showed that the digestive system symptoms and urinary system dysfunction were the most frequent and the most severe lesion．Compared of three subtypes of PD based on the H-Y classification and another three based on the course of disease，there were significant statistical difference in H-Y classification，the course of disease and SCOPA-AUT score．There was no significant difference in SCOPA-AUT score between those groups，which were divided based on the age of onset，gender，and the performance of motor disorders．The symptoms of autonomic symptoms were milder in female than in male．ConclusionAutonomic dysfunction is common in PD patients．Autonomic dysfunction become more serious with the course of disease．Female maybe a protective factor of the autonomic system in PD patients．

Parkinson's disease；Heterogeneity；Autonomic symptoms；H-Y classification；Female

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.23.004

廣州市醫(yī)藥衛(wèi)生科技項(xiàng)目，編號：20171A010247

△通訊作者：鄭浩(1970-)，男，本科，副主任醫(yī)師。研究方向：睡眠障礙與退行性神經(jīng)疾病。Email：doclmy@163．com

R742．5

A

1673-5110(2017)23-0014-05

(收稿2017-03-12)

關(guān)慧

信息：李蒙燕，鄭浩，陳浩博．帕金森病異質(zhì)性與自主神經(jīng)癥狀關(guān)聯(lián)分析[J]．中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2017，20(23)：14-18．