腦膠質(zhì)瘤“綜合診斷”和治療模式的研究進(jìn)展

董佳瑋，李子為，蔡金全

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)，黑龍江哈爾濱150081）

腦膠質(zhì)瘤“綜合診斷”和治療模式的研究進(jìn)展

董佳瑋，李子為，蔡金全

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)，黑龍江哈爾濱150081）

0 引言

腦膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的原發(fā)性顱腦腫瘤，由大腦膠質(zhì)細(xì)胞癌變產(chǎn)生．目前研究顯示，惡性膠質(zhì)瘤年發(fā)病率約為5／100 000，每年新發(fā)病例超過(guò)14 000例，65歲以上人群中腦膠質(zhì)瘤發(fā)病率明顯增高［1］．腦膠質(zhì)瘤大多數(shù)呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，與周?chē)＝M織分界不清，目前臨床診斷腦膠質(zhì)瘤多局限于基礎(chǔ)形態(tài)學(xué)，通常采用手術(shù)、放療、化療相結(jié)合的治療方案，預(yù)后較差，極易復(fù)發(fā)或進(jìn)展．WHOⅣ級(jí)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤約占原發(fā)GBM的50%，中位生存期僅14個(gè)月［2］．

腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后受腫瘤級(jí)別、病理類(lèi)型、手術(shù)切除范圍、發(fā)病年齡、KPS評(píng)分等多種因素影響．由于臨床診斷局限于膠質(zhì)瘤基礎(chǔ)形態(tài)學(xué)，不能明確判斷膠質(zhì)瘤病理類(lèi)型、腫瘤生物學(xué)行為，也不能為患者預(yù)后和術(shù)后臨床治療提供太多幫助．

近年來(lái)，隨著“綜合診斷”概念的確定及診斷治療模式的升級(jí)，為腫瘤的準(zhǔn)確診斷和劃分提供了重要的指導(dǎo)意義，并對(duì)相應(yīng)治療計(jì)劃的制定以及治療反應(yīng)的評(píng)估有較高的價(jià)值．本文將就上述腦膠質(zhì)瘤“綜合診斷”及診斷治療模式的研究進(jìn)行綜述．

1 腦膠質(zhì)瘤“綜合診斷”的臨床應(yīng)用

2014年5月1～3日國(guó)際神經(jīng)病理學(xué)會(huì)在荷蘭Haarlem召開(kāi)題為“WHO's Next：A Colloquium to Guide Next Steps in Brain Tumor Classification and Grading”的會(huì)議，會(huì)議討論了如何將分子信息納入中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)中并達(dá)成了“ISN-Haarlem”共識(shí)，明確了“綜合診斷”的概念．為更加準(zhǔn)確地應(yīng)用于臨床診斷，“綜合診斷”的內(nèi)容不僅包括了腫瘤病理類(lèi)型和腫瘤級(jí)別，還納入了關(guān)鍵的分子信息［3］．根據(jù)該共識(shí)內(nèi)容形成了一套更科學(xué)的用于成人的彌散膠質(zhì)瘤綜合診斷方案．首先通過(guò)免疫組織化學(xué)檢測(cè)IDH1-R132H及ATRX表達(dá)狀態(tài)，表達(dá)陽(yáng)性時(shí)需對(duì)染色體1p／19q狀態(tài)進(jìn)行檢測(cè)，并對(duì)IDH1和IDH2突變狀態(tài)采用測(cè)序方法檢測(cè)（圖1）．根據(jù)WHO 2007版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分類(lèi)定義，德國(guó)癌癥研究中心對(duì)405例成人膠質(zhì)瘤（包括61例少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、63例少突星形細(xì)胞瘤，129例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和152例星形細(xì)胞瘤）IDH、ATRX和1p／19q聯(lián)合缺失狀態(tài)進(jìn)行了分析．該團(tuán)隊(duì)根據(jù)“ISN-Haarlem”協(xié)議，對(duì)腦膠質(zhì)瘤病理診斷進(jìn)行重新評(píng)估，包括100例少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、150例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和155例星形細(xì)胞瘤（圖2）［4］．

圖1 腦膠質(zhì)瘤“綜合診斷”流程［5］

圖2 利用分子標(biāo)記物對(duì)400多例膠質(zhì)瘤進(jìn)行綜合診斷［5］

通過(guò)對(duì)100例帶有隨訪資料的患者預(yù)后進(jìn)行分析，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)相比于WHO 2007版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)，“綜合診斷”在預(yù)測(cè)患者無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期方面更加準(zhǔn)確．在WHO 2007版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)中，由于使用了少突星形細(xì)胞瘤的診斷類(lèi)型，而在生物學(xué)行為上星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)瘤強(qiáng)烈相關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致了各個(gè)中心在星形細(xì)胞瘤、少突星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的診斷上存在很大差異．避免使用少突星形細(xì)胞瘤診斷類(lèi)型后，各個(gè)中心之間的診斷差異大大縮小．因此，相比于WHO 2007版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)，“綜合診斷”改變了星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的發(fā)病比例．腫瘤分類(lèi)決定于生物學(xué)起源，而腫瘤級(jí)別反映了腫瘤惡性程度和進(jìn)展情況，“綜合診斷”僅影響腦膠質(zhì)瘤的分類(lèi)，對(duì)腫瘤級(jí)別幾乎沒(méi)有影響．

腦膠質(zhì)瘤“綜合診斷”的常規(guī)步驟：首先用免疫組化檢測(cè)腫瘤ATRX和IDH1-R132H狀態(tài)，幾乎所有星形細(xì)胞瘤來(lái)源的腫瘤均表現(xiàn)為ATRX缺失，且大部分表現(xiàn)為IDH1-R132H陽(yáng)性．所有表達(dá)ATRX核蛋白的腫瘤均需檢測(cè)1p／19q狀態(tài)，其中星形細(xì)胞瘤來(lái)源的腫瘤表現(xiàn)為未帶有1p／19q聯(lián)合缺失，這部分腫瘤需要通過(guò)測(cè)序方法檢測(cè)IDH少見(jiàn)突變．表達(dá)ATRX、未帶有1p／19q聯(lián)合缺失和IDH突變的星形細(xì)胞瘤很可能是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤．而所有表現(xiàn)為1p／19q聯(lián)合缺失的腫瘤均是少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤．沒(méi)有表現(xiàn)為IDH1-R1 32H陽(yáng)性的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤不需要測(cè)序檢測(cè)IDH少見(jiàn)突變．

2 腦膠質(zhì)瘤診斷治療模式及其展望

2016年中國(guó)腦膠質(zhì)瘤協(xié)作組在國(guó)際著名癌癥期刊Cancer Letters上發(fā)表“CGCG Clinical Practice Guidelines for the Management of Adult Diffuse Gliomas”（圖3）．該指南不僅為成人腦膠質(zhì)瘤患者的診斷和治療提供了完整的方案，并且為研究機(jī)構(gòu)和決策部門(mén)提供了咨詢依據(jù)．腦膠質(zhì)瘤需要影像學(xué)、手術(shù)、病理、放射治療、化療和支持治療等多學(xué)科的綜合治療．而且患者Karnofsky的評(píng)分、神經(jīng)功能和年齡等因素也不同程度的影響臨床決策．

圖3 腦膠質(zhì)瘤術(shù)后綜合治療規(guī)范［6］

神經(jīng)影像學(xué)作為非侵入性評(píng)估手段可以準(zhǔn)確的診斷和劃分腫瘤，并為制定患者的個(gè)性化治療方案提供幫助．計(jì)算機(jī)斷層掃描能夠顯示腫瘤相關(guān)的特征但不夠敏感，并且可能漏診小腫瘤．磁共振成像能夠更加敏感地顯示腫瘤的存在及位置，有助于明確診斷和制定治療方案．正電子發(fā)射斷層掃描在腦膠質(zhì)瘤的評(píng)估和鑒別診斷中有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)．

手術(shù)切除作為治療腦膠質(zhì)瘤必不可少的措施，在“最大安全切除”原則下，應(yīng)嘗試保護(hù)患者的神經(jīng)功能．全切除術(shù)的患者一般有更好的臨床預(yù)后，而術(shù)中導(dǎo)航系統(tǒng)、術(shù)中磁共振成像、術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)等可以在增加切除范圍的同時(shí)降低神經(jīng)功能缺損的風(fēng)險(xiǎn)．在感覺(jué)、語(yǔ)言和肢體運(yùn)動(dòng)等重要腦功能區(qū)附近的腫瘤，可以采用術(shù)中喚醒技術(shù)，最大安全范圍切除腫瘤．對(duì)于長(zhǎng)期癲癇病史的患者，手術(shù)切除有利于控制腫瘤引起的癲癇．根據(jù)腫瘤的大小和位置、患者的情況等，活檢或部分切除也可作為一種暫時(shí)性處理措施，其目的在于獲得足夠的腫瘤組織用于組織學(xué)和分子生物學(xué)分析．再根據(jù)患者的臨床資料、手術(shù)切除程度、組織學(xué)分級(jí)及生物學(xué)特征進(jìn)一步制定術(shù)后具體的放療和化療方案．對(duì)于間變性膠質(zhì)瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，IDH突變、1p／19q缺失和MGMT啟動(dòng)子區(qū)的甲基化狀態(tài)可用于制定術(shù)后綜合治療方案［7］．

2．1 低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤治療 手術(shù)切除在低級(jí)別膠質(zhì)瘤治療方案中仍是化療和放療難以取代的．美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南建議對(duì)成人幕上低級(jí)別浸潤(rùn)性星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤應(yīng)采取最大安全切除原則，最大范圍地切除腫瘤可顯著延長(zhǎng)患者生存時(shí)間［8］．

對(duì)于無(wú)明顯臨床癥狀的低風(fēng)險(xiǎn)低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者（年齡≤40歲且接受全切除），可采取保守觀察治療，5年內(nèi)每3～6個(gè)月復(fù)查一次MRI，5年后可每年復(fù)查一次MRI．然而，若腫瘤存在星形細(xì)胞瘤成分，患者腫瘤復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加．早期總放療劑量 50．4～54．0 Gy，每次 1．8 Gy 是目前低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)放療方案［9－10］．接受早期放療的患者的無(wú)進(jìn)展生存期有明顯延長(zhǎng)，但在總生存期上并沒(méi)有明顯改善［10］．同時(shí)早期放射治療也有利于控制患者癲癇發(fā)作［11］．

大量臨床隨機(jī)對(duì)照研究（RTOG 9802，EORTC 22033和RTOG 0424）顯示高風(fēng)險(xiǎn)的低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者（年齡＞40歲或沒(méi)有接受全切除）在放化療同步治療及輔助化療或僅輔助化療中獲益［12－15］．盡管相比于PCV方案，替莫唑胺作為早期方案更易耐受，但是最近研究顯示，替莫唑胺的使用會(huì)增加IDH突變型腦膠質(zhì)瘤患者基因突變的風(fēng)險(xiǎn)［14，16－17］．

2．2 間變性腦膠質(zhì)瘤治療 間變性星形細(xì)胞瘤（anaplastic astrocytoma，AA）、間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（anaplastic oligodendroglioma，AO）和間變性少突-星形細(xì)胞瘤（anaplastic oligoascrocytoma，AOA）統(tǒng)稱(chēng)為間變性腦膠質(zhì)瘤．手術(shù)切除可改善患者臨床癥狀且利于神經(jīng)功能恢復(fù)，術(shù)后可以根據(jù)腫瘤組織學(xué)類(lèi)型、分子分型以及患者臨床狀態(tài)的因素輔以總劑量60 Gy 的放射治療［18］．

表型為1p／19q聯(lián)合缺失型間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤患者可采取化學(xué)治療，有效延長(zhǎng)生存時(shí)間，改善預(yù)后［19－21］．而表型為 1p／19q 聯(lián)合缺失型含少突膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤患者可受益于術(shù)后放療聯(lián)合PCV化療．相比PCV方案，TMZ在患者反應(yīng)率和生存率方面沒(méi)有顯著差異且毒性更小，耐受性更好［21］．目前，TMZ用于間變性腦膠質(zhì)瘤治療的臨床研究正在進(jìn)行中．“CODEL”試驗(yàn)旨在探討放療聯(lián)合TMZ化療是否可延長(zhǎng)1p／19q聯(lián)合缺失型腫瘤的生存時(shí)間，并回答放療聯(lián)合TMZ化療在延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progress free survival，PFS）方面與放療聯(lián)合PCV化療是否有差異的問(wèn)題［22］．“CATNON”試驗(yàn)將顯示放療和TMZ治療（聯(lián)合和／或輔助維持治療）是否優(yōu)于單純放療．對(duì)于1p／19q聯(lián)合缺失型間變性腦膠質(zhì)瘤可有多種治療方案：放療聯(lián)合PCV化療，放療聯(lián)合TMZ化療，放療聯(lián)合加輔助TMZ化療，或僅化學(xué)治療（TMZ或PCV）．對(duì)間變性腦膠質(zhì)瘤，MGMT啟動(dòng)子甲基化可預(yù)測(cè)IDH野生型腫瘤對(duì)烷化劑的敏感性，但對(duì)IDH突變型沒(méi)有預(yù)測(cè)價(jià)值［23］．

此外，IDH野生、1p／19q未聯(lián)合缺失型間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤采用放療加PCV化療方案并未優(yōu)于單純放療或化療，特別是新診斷的1p／19q未聯(lián)合缺失型間變性腦膠質(zhì)瘤［22，24－25］．NCCN 指南建議新診斷的間變性星形細(xì)胞瘤在術(shù)后放療可保守觀察，在腫瘤進(jìn)展后行化學(xué)治療［8］．另一項(xiàng)回顧性研究［26］顯示，對(duì)于IDH突變、1p／19q未聯(lián)合缺失型腫瘤ATRX表達(dá)陽(yáng)性患者，早期放療聯(lián)合PCV治療有利于患者治療．

2．3 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療 EORTC 26981／NCIC CE3臨床試驗(yàn)［18］首次表明新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者經(jīng)放療聯(lián)合TMZ治療可顯著提高患者生存率．對(duì)于年齡＜70歲、新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者采取術(shù)后放療同步加輔助TMZ化療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案．放射治療通常總劑量為60 Gy，分30次，范圍通常包含T1像增強(qiáng)區(qū)加T2像和FLAIR像異常區(qū)邊界外2～3 cm［27］．同步TMZ化療為患者放療期間接受7 d劑量75 mg／m2化療；輔助化療為患者放療后每28天接受5天劑量為 150～200 mg／m2TMZ 化療，共 6 個(gè)周期［18］．多項(xiàng)研究［28－30］表明，MGMT 啟動(dòng)子甲基化預(yù)示著患者接受烷化劑治療生存時(shí)間更長(zhǎng)．2012年，兩項(xiàng)獨(dú)立的隨機(jī)對(duì)照研究表明替莫唑胺化療與低分割放療均可被考慮作為老年膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［31－32］．另有研究［33］表明，MGMT 啟動(dòng)子甲基化的腫瘤患者接受化療后臨床預(yù)后更佳．NOA-08和Nordic臨床試驗(yàn)［34］結(jié)果表明，MGMT啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平應(yīng)作為常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)．

最近，中國(guó)腦膠質(zhì)瘤基因組圖譜計(jì)劃（Chinese Glioma Genome Atlas，CGGA）報(bào)道認(rèn)為與單純放療相比，放療聯(lián)合TMZ化療可顯著延長(zhǎng)IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者生存時(shí)間；而IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者采用這兩種方案則無(wú)明顯差異［35］．IDH突變已被作為分子標(biāo)記物用于繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的鑒別診斷．這些結(jié)果表明，IDH突變和MGMT啟動(dòng)子區(qū)甲基化狀態(tài)可以便于為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者制定治療策略．

綜上所述，腦膠質(zhì)瘤“綜合診斷”概念的明確為進(jìn)一步細(xì)化診斷不同類(lèi)型的膠質(zhì)瘤提供了科學(xué)依據(jù)及理論參考，而不同類(lèi)型膠質(zhì)瘤診斷治療模式的建立為不同類(lèi)型膠質(zhì)瘤患者的個(gè)體診療計(jì)劃提供了重要幫助．腦膠質(zhì)瘤“綜合診斷”和診療模式能為更精確診斷膠質(zhì)瘤，制定個(gè)體治療方案提供參考，進(jìn)而指導(dǎo)日后的臨床治療及科研工作．

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Research advances of integrated diagnosis and treatment model of glioma

DONG Jia-Wei， LI Zi-Wei， CAI Jin-Quan
Harbin Medical University， Harbin 150081， China

As the most common intracranial primary malignant tumor， glioma has the seriously invasive capacity， leading to the unclear boundaries of tumor．The survival time of patients with glioma depends on a variety of clinical factors，such as surgical resection， age of onset， KPS Score， pathologic type and molecular marker alteration．Nowadays， the clinical diagnosis of glioma is based on morphology．Thus， it is difficult to accurately diagnose the pathological type and make a clear guidance for postoperative treatment of the tumor．With the clinical research and scientific progress， the “integrated diagnosis” comes into a new era．It will take advantage in the precise diagnosis，the guiding treatment and the improvement of the survival．It also provide effective help to investigate the pathological types of glioma and the clinical treatment model．Therefore， this review focuses on the “integrated diagnosis” of glioma and its effect on the treatment model， and provides scientific guidance for the future diagnosis and treatment of glioma， improving the prognosis and the quality of life．

glioma； integrated diagnosis； treatment model

腦膠質(zhì)瘤作為最常見(jiàn)的顱內(nèi)原發(fā)腫瘤，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，與周?chē)X組織界限不清．目前腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后取決于多種臨床因素，如手術(shù)切除范圍、發(fā)病年齡、KPS評(píng)分、病理類(lèi)型和分子標(biāo)記物等．當(dāng)前研究表明，膠質(zhì)瘤的臨床診斷多以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)，難以準(zhǔn)確客觀地診斷其病理類(lèi)型，也不能對(duì)患者術(shù)后做出明確指導(dǎo)和判斷其預(yù)后．隨著臨床研究及科學(xué)進(jìn)展發(fā)現(xiàn)，腦膠質(zhì)瘤“綜合診斷”概念的確定及診斷治療模式的升級(jí)對(duì)膠質(zhì)瘤患者的診療提供了有效的幫助，研究了膠質(zhì)瘤關(guān)鍵生物學(xué)標(biāo)記物，探索了腦膠質(zhì)瘤病理分型以及在明確病理分型后開(kāi)展的臨床治療模式．本文重點(diǎn)闡述腦膠質(zhì)瘤“綜合診斷”和診斷治療模式，旨在為今后的膠質(zhì)瘤臨床診斷及治療提供科學(xué)指導(dǎo)，改善患者預(yù)后，提高生存質(zhì)量．

膠質(zhì)瘤；綜合診斷；治療模式

R739．41

A

2095-6894（2017）12-72-05

2017－07－21；接受日期：2017－08－10

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)神經(jīng)腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)神經(jīng)腫瘤研究基金（CSNO-2016-MSD12）；哈爾濱醫(yī)科大學(xué)創(chuàng)新科學(xué)研究資助項(xiàng)目（2017LCZX37）

董佳瑋．碩士生．E-mail：1770140451＠ qq．com

蔡金全．博士，主治醫(yī)師．研究方向：神經(jīng)外科．E-mail：caijinquan666777＠ 126．com