新型內鏡在監測潰瘍性結腸炎癌變中的應用進展

王亞楠，李 驥，吳 東，李 玥，楊 紅，錢家鳴，李景南

（中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院消化內科，北京100730）

新型內鏡在監測潰瘍性結腸炎癌變中的應用進展

王亞楠，李 驥，吳 東，李 玥，楊 紅，錢家鳴，李景南

（中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院消化內科，北京100730）

病程較長的潰瘍性結腸炎（UC）患者罹患結直腸癌的風險較高，需要規律監測以期盡早干預．近年來色素內鏡、高分辨率內鏡、放大內鏡等技術的發展使得對異型增生的檢出打破了普通白光內鏡下多節段、多點隨機活檢的局限性，實現了靶向活檢的局限性．本文就新型內鏡在UC相關癌變篩查中的應用進行綜述．

潰瘍性結腸炎；潰瘍性結腸炎相關結直腸癌；色素內鏡；高分辨率內鏡；放大內鏡

0 引言

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）與克羅恩病（Crohn's disease，CD）是由多種因素介導的慢性非特異性消化道炎癥性疾病，兩者同屬于炎癥性腸病（inflammatory bowel disease， IBD）．隨著人們生活習慣、飲食方式和居住環境的變化以及IBD診斷水平的提高，我國 IBD發病率呈現明顯的上升趨勢．UC作為IBD的常見類型，反復發作、遷延不愈，病程較長者可導致結直腸癌［1］．一項Meta分析結果表明，UC患者結直腸癌發生率明顯高于普通人群，病程10年、20年和30年時癌變發生率分別為2%、8%和18%［2］．北京協和醫院資料顯示，UC相關結直腸癌患者的住院人數在近5年顯著增高，在2003～2007年、2008～2012年、2013年～2016年分別為 4例、6例、15例（未發表）（圖1）．UC患者發生癌變的危險因素包括病程長、病變范圍廣、炎癥控制不佳、一級親屬結直腸癌家族史、合并原發性硬化性膽管炎、既往合并腫塊、廣泛的多發炎性息肉等．UC相關結直腸癌患者多為晚期，生存率低于普通結直腸癌患者［3］．因此，監測UC患者有無癌變及異型增生以期盡早干預至關重要，而內鏡檢查是檢測的最佳手段．

圖1 一例青年女性UC患者，病程10年，結腸鏡結合病理證實其回盲部（左）、直腸（右）均為腺癌

不同于普通結直腸癌的癌變過程，IBD癌變模式為慢性炎癥-不典型增生-癌變［4］．根據2015年SCENIC IBD異性增生監測和管理指南［5］，按照改良的Paris分類方法，將IBD相關腫瘤病變分為息肉樣、非息肉樣病變及肉眼不可見隨機活檢證實的病變，前者包括有蒂、無蒂病變，后者又分為淺表隆起、平坦、凹陷3型．其中，癌前病變的形態大多為扁平非息肉樣病變，而且反復的炎癥過程導致背景黏膜充血水腫、糜爛、潰瘍形成及瘢痕改變，使得病變檢測難度比普通人群大，即使在病變緩解期進行篩查，仍易造成誤診和漏診．正是由于UC的癌前病變為彌漫性、多灶性，既往共識建議對于IBD患者癌變內鏡篩查時在普通白光內鏡下進行隨機活檢，即間隔10 cm于腸腔4個象限分別取至少1塊活檢組織，全結腸平均40塊，這種方法雖然在一定程度上提高了病變的檢出率，但效率低下，且大量不必要活檢耗費了衛生資源，每1000塊隨機活檢才檢出1例異型增生［6］．近10余年，內鏡專家逐漸認識到大多數癌前病變均為肉眼可見，色素內鏡下發現可疑病變進行靶向活檢可避免上述普通白光內鏡篩查的弊端．一項Meta分析結果表明，與普通白光內鏡下隨機活檢相比，靶向活檢異型增生檢出率、非息肉樣病變檢出率分別提高了8．9倍、5．2倍［7］．由此，基于染色內鏡、高分辨率內鏡、放大內鏡的靶向活檢逐漸取代以往的多節段、多點隨機活檢，以滿足UC異型增生內鏡篩查的需求．

1 色素內鏡（chromoendoscopy）

臨床中常用的色素染料為靛胭脂和亞甲藍，價格低廉、簡單易得，且不同濃度配比可發揮不同作用．以靛胭脂為例，色素內鏡臨床操作簡便，插入回盲部后退鏡時利用噴灑管向結腸黏膜均勻噴灑0．03%的靛胭脂，黏膜表面的細微病變得以清晰顯示；對于可疑病變，噴灑0．13%的靛胭脂勾勒其邊界和輪廓，進行下一步的判斷［8］．異型增生樣病變或隆起（dysplasia associated lesion or mass，DALM）可分為非腺瘤樣、腺瘤樣，為IBD相關結直腸癌的癌前病變；近年來，DALM的概念正逐漸被摒棄，采用上述改良的Paris分類［5］，而色素內鏡可以全結腸染色或對靶向部位染色發現輕微病變，對該分類中的絕大多數病變包括非息肉樣病變具有良好的識別能力．此外，無名溝的中斷是近年來發現的非息肉樣腫瘤性病變的征象，而靛胭脂積聚于無名溝，也使得這一征象觀察更加直觀［9］．SCENIC統計了8項色素內鏡與白光內鏡比較的研究，色素內鏡下病變檢出率均高于普通內鏡，其他文獻報道也證實了這一點［10－11］．另有學者分析，色素內鏡可多檢出7%的病變［9］．當然，色素內鏡不可避免地會帶來準備時間和檢查時間的延長［12］，而且需要檢查者具備專業的染色背景下識別病變的能力．

2 高分辨率內鏡（high definition endoscopy，HD內鏡）

標準分辨率內鏡（standard definition endoscopy，SD內鏡）像素為480，視野范圍130°，HD內鏡像素則為720或1080，視野范圍170°，分辨率與可視空間大大提升［5］．由于大多數腫瘤病變肉眼可見，HD內鏡對微小病變的診斷勢必優于SD內鏡，有研究［13］表明，HD內鏡在IBD患者中病變檢出率是標準內鏡的2～3倍．而且，HD內鏡對病變輪廓的顯示更加清晰，有助于后續內鏡下切除等操作的進行．HD內鏡僅需相關儀器設備的添置，在操作時間和人員技術要求上，與SD內鏡無異．應用HD內鏡聯合色素內鏡，可進一步提高UC異型增生的檢出率，有研究［14］證實，高清內鏡聯合靛胭脂染色對異型增生的發現率為21．3%，遠高于單純高清內鏡的 9．3%（P＝0．007）．此外，另有回顧性研究［15］發現，HD內鏡下檢出病變的病理與最終手術病理結果具有相當高的一致性．

3 電子染色內鏡（digital chromoendoscopy）

電子染色內鏡包括窄帶成像內鏡（narrow band imaging， NBI）、富士智能染色內鏡（Fuji intelligent chromoendoscopy，FICE）、高清智能電子染色內鏡（i-scan）等［16］，其中，NBI在 IBD 癌變檢測中的作用研究較多．NBI采用窄帶濾光器，僅保留540 nm和415 nm波長的綠光和藍光，對黏膜微血管結構顯示較佳，而且操作時一鍵切換，無需噴灑色素染料．根據高分辨率非放大NBI下腸道病變黏膜血管結構及表面結構可進行 NICE分型［17］，1型對應增生性息肉，2型對應腺瘤（包括黏膜內癌和黏膜下淺層浸潤癌），3型提示黏膜下深層浸潤癌；結合放大內鏡還可進行Sano分型．除NBI外，關于其他電子染色內鏡的報道也有很多．例如，Gasia等［18］發現HD內鏡聯合i-scan進行靶向活檢，相較于白光觀察，有助于提高異型增生的檢出率，且其檢出率與色素內鏡相比沒有明顯差異．

在普通人群的結直腸癌檢測和篩查中，NBI的診斷價值已得到充分肯定，但是，尚未證實其在IBD相關病變檢測中的作用優于白光內鏡和色素內鏡．SCENIC指出，不管是SD內鏡還是HD內鏡，NBI不應取代白光內鏡；就圖像增強HD內鏡而言，NBI不應取代色素內鏡．一項納入42例患者的研究［19］發現，NBI與白光內鏡在異型增生檢出率方面沒有明顯差異（分別為19%、17%），HD條件下仍可得到類似結論．Efthymiou等［20］比較了NBI與色素內鏡在IBD患者病變中的檢出率，發現NBI病變檢出率低于色素內鏡．究其原因，NBI的優勢在于顯示黏膜微血管結構，對于腺管形態顯示一般，而UC的疾病特點為炎癥反復發作、修復，腸腔黏膜多有潰瘍、瘢痕，微血管結構被破壞，NBI的優勢難以展現．此外，NBI窄帶濾光，視野較暗，亮度不夠，若退鏡時全結腸均用NBI觀察，很容易造成病變的疏漏．

4 放大內鏡（magnifying endoscopy）

不同于普通內鏡有限的放大倍數，放大內鏡可將病灶放大100～150倍，使得直接觀察黏膜表面腺管開口成為可能．通過調整放大倍數，可從不同距離、不同角度全面觀察病灶特點，并通過改變充氣、吸引過程觀察病灶硬化程度．根據隱窩形態對病變部位進行工藤分型［21－22］（即 pit pattern 分型），可具體分為Ⅰ型、Ⅱ型、ⅢL型、ⅢS型、Ⅳ型、ⅤA型和ⅤN型，分別提示不同的病變種類．

有日本學者納入52例UC患者共計61處經病理證實的腫瘤性和非腫瘤性病變［23］，分別用普通白光內鏡和放大內鏡觀察，前者鏡下觀察指標包括炎癥是否活動、有無色澤蒼白或發紅、邊界是否清晰、有無凹陷及潰瘍等指標，后者鏡下則關注殘留隱窩密度、隱窩形態是否一致、邊界是否規則、有無分界線（demarcation line）等．結果發現，普通內鏡下病變特點無法區分病變是否為腫瘤性，而放大內鏡下腫瘤性病變的隱窩密度、隱窩邊界則與非腫瘤性病變明顯不同，有助于兩者的鏡下區分．此外，放大內鏡可與色素內鏡、NBI等結合，整合不同技術的優勢，更利于病變的檢測［5］．北京協和醫院前期一項研究，納入了45例病程長且疾病處于緩解期的IBD患者，進行放大內鏡聯合靛胭脂染色和NBI檢查，發現16例（17處病變）檢出異型增生或癌，包括低級別異型增生12例（26．7%），高級別異型增生例 4 例（8．9%），結腸癌1例（2．2%），靶向活檢的陽性率為 13．2%（17／129）［24］．

5 其他內鏡

5．1 共聚焦激光內鏡共聚焦激光內鏡（confocal laser endomicroscopy，CLE） 作為一種新型的內鏡檢查手段，CLE將電子內鏡和共聚焦顯微鏡相結合，內鏡放大倍數可達1000倍，可進行細胞水平的觀察，使得實時活體診斷成為可能［25－26］．既往研究［27］證實，CLE鏡下診斷與病理診斷符合率非常高，敏感性為 94．7%，特異性為 98．3%，準確度高達 97．8%．聯合使用色素內鏡、CLE與普通內鏡相比，病變檢出率可提高4．75倍，而所需活檢數目減少50%．但是，CLE對于設備及操作人員的要求均較高，難以在普通醫院開展．

5．2 熒光內鏡（fluorescence endoscopy） 利用熒光比值成像技術，異型增生或腫瘤性病變表現為紅的偽彩色，從而使肉眼難于識別的早期病變部位得以顯現［28］，有助于下一步有目的的活檢．有文獻［29］報道該技術對于檢出腫瘤病變的敏感性約為86%，但特異性不高，且鏡下區分炎癥性與腫瘤性病變較為困難．

新型內鏡技術的發展使得靶向活檢逐漸取代隨機活檢成為內鏡監測的主要方式．那么，隨機活檢是否應該完全摒棄呢？答案是否定的．一項前瞻性研究［30］納入了1000例IBD患者，均同時行靶向活檢和隨機活檢，結果共發現140處異型增生病變，其中有12處為隨機活檢檢出，靶向活檢并未發現，相應患者中既往異型增生檢出史、合并原發性膽汁性肝硬化、結腸鉛管樣改變的比例明顯升高．此外，炎癥反復發生、腸腔內息肉數量多時也會影響新型內鏡檢出異型增生的效果．

綜上所述，UC發病率逐漸上升，UC相關結直腸癌不容忽視，需要內鏡下規律監測以期早防早治．近年來發展的新型內鏡，如高分辨率內鏡、色素內鏡、放大內鏡及聯合使用有利于異型增生的檢出，而單純NBI相比白光內鏡未見明顯優勢．以新型內鏡技術為基礎開展癌變篩查進行靶向活檢是主流，但對于部分高危患者以及部分息肉眾多難以實現高清顯示的患者，應在靶向活檢基礎上結合隨機活檢．在實際臨床工作中，我們要提升病變識別的能力，規范篩查及活檢流程，因地制宜選擇合適的內鏡檢測手段．同時，我們也相信，隨著科學技術的日新月異，新的內鏡檢測手段會出現，在UC癌變篩查中會發揮更重要的作用．

［1］Herrinton LJ， Liu L， Levin TR， et al．Incidence and mortality of colorectal adenocarcinoma in persons with inflammatory bowel diseas e from 1998 to 2010［J］．Gastroenterology，2012，143（2）：382－389．

［2］Eaden JA， Abrams KR， Mayberry JF．The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis： a meta-analysis［J］．Gut，2001，48（4）：526－535．

［3］Ording AG， Horváth-Puhó E， Erichsen R， et al．Five-year mortality in colorectal cancer patients with ulcerative colitis or Crohn's disease： a nationwide population-based cohort study［J］．Inflamm Bowel Dis，2013，19（4）：800－805．

［4］李景南．炎癥性腸病與結直腸癌［J］．中華內科雜志，2014，53（5）：351－353．

［5］Laine L， Kaltenbach T， Barkun A， et al．SCENIC international consensus statement on surveillance and management of dysplasia in inflammatory bowel disease［J］．GastrointestEndosc，2015，81（3）：489－501．

［6］Shergill AK，Farraye FA．Toward a consensus on endoscopic surveillance of patients with colonic inflammatory bowel disease［J］．Gastrointest Endosc Clin N Am，2014，24（3）：469－481．

［7］Soetikno R， Subramanian V， Kaltenbach T， et al．The detection of nonpolypoid（flat and depressed） colorectal neoplasms in patients with inflammatory bowel disease［J］．Gastroenterology，2013，144（7）：1349－1352．

［8］吳 東，李景南，錢家鳴．炎癥性腸病患者結直腸癌前病變的內鏡診治——美國炎癥性腸病不典型增生監測與管理國際專家共識解讀［J］．中國實用內科雜志，2016，36（3）：195－198．

［9］Soetikno R， Sanduleanu S， Kaltenbach T．An atlas of the nonpolypoid colorectal neoplasms in inflammatory bowel disease［J］．Gastrointest Endosc Clin N Am，2014，24（3）：483－520．

［10］Iannone A，Ruospo M，Wong G，et al．Chromoendoscopy for surveillance in ulcerative colitis and Crohn's disease：a systematic review of randomized trials［J］．Clin Gastroenterol Hepatol，2017，15（11）：1684－1697．

［11］Marion JF， Waye JD， Israel Y， et al．Chromoendoscopy is more effective than standard colonoscopy in detecting dysplasia during long-termsurveillance of patients with colitis［J］．Clin Gastroenterol Hepatol，2016，14（5）：713－719．

［12］Watanabe T， Ajioka Y， Mitsuyama K， et al．Comparison of targeted vs random biopsies for surveillance of ulcerative colitis-associated colorectal cancer［J］．Gastroenterology，2016，151（6）：1122－1130．

［13］Subramanian V， Ramappa V， Telakis E， et al．Comparison of high definition with standard white light endoscopy for detection of dysplastic lesions during surveillance colonoscopy in patients with colonicinflammatory bowel disease［J］．Inflamm Bowel Dis，2013，19（2）：350－355．

［14］Picco MF， Pasha S， Leighton JA， et al．Procedure time and the determination of polypoid abnormalities with experience：implementation of a chromoendoscopy program for surveillance colonoscopy for ulcerative colitis［J］．Inflamm Bowel Dis，2013，19（9）：1913－1920．

［15］Krugliak Cleveland N， Colman RJ， Rodriquez D， et al．Surveillance of IBD using high definition colonoscopes does not miss adenocarcinoma in patients with low-grade dysplasia［J］．Inflamm Bowel Dis，2016，22（3）：631－637．

［16］中華醫學會消化內鏡學分會消化系旱癌內鏡診斷與治療協，中華醫學會消化病學分會消化道腫瘤協作組，中華醫學會消化內鏡學分會腸道學組，等．中國早期結直腸癌及癌前病變篩查與診治共識意見（2014年11月·重慶）［J］．中華內科雜志，2015，54（4）：375－389．

［17］Hayashi N， Tanaka S， Hewett DG， et al．Endoscopic prediction of deep submucosal invasive carcinoma：validation of the narrow-band imaging international colorectal endoscopic （NICE） classification［J］．Gastrointest Endosc，2013，78（4）：625－632．

［18］Gasia MF， Ghosh S， Panaccione R， et al．Targeted biopsies identify larger proportions of patients with colonic neoplasia undergoing highdefinition colonoscopy， dye chromoendoscopy， or electronic virtual chromoendoscopy［J］．Clin Gastroenterol Hepatol，2016，14（5）：704－712．

［19］Dekker E， van den Broek FJ， Reitsma JB， et al．Narrow-band imaging compared with conventional colonoscopy for the detection of dysplasia in patients with longstanding ulcerative colitis［J］．Endoscopy，2007，39（3）：216－221．

［20］Efthymiou M， Allen PB， Taylor AC， et al．Chromoendoscopy versus narrow band imaging for colonic surveillance in inflammatory bowel disease［J］．Inflamm Bowel Dis，2013，19（10）：2132－2138．

［21］王成文，呂愈敏，顧 芳，等．放大內鏡對早期大腸癌及其癌前病變的診斷價值［J］．中華消化內鏡雜志，2005，22（2）：94－97．

［22］崔曼莉，葉文廣，王景杰，等．miR-302b在結腸癌組織中的表達及意義［J］．轉化醫學電子雜志，2017，4（5）：34－36．

［23］Nishiyama S， Oka S， Tanaka S， et al．Is it possible to discriminate between neoplastic and nonneoplastic lesions in ulcerative colitis by magnifying colonoscopy［J］．Inflamm Bowel Dis，2014，20（3）：508－513．

［24］吳 東，周煒洵，楊 紅，等．放大色素內鏡聯合窄帶成像對炎癥性腸病相關異型增生和結直腸癌的診斷價值［J］．中華消化內鏡雜志，2017，34（3）：163－168．

［25］Hurlstone DP， Kiesslich R， Thomson M， et al．Confocal chromoscopic endomicroscopy is superior to chromoscopy alone for the detection and characterisation of intraepithelial neoplasia in chronic ulcerative colitis［J］．Gut，2008，57（2）：196－204．

［26］尹 燕．雙歧三聯活菌聯合美沙拉嗪治療輕中度潰瘍性結腸炎療效分析［J］．轉化醫學電子雜志，2016，3（2）：23－24．

［27］Kiesslich R， Goetz M， Lammersdorf K， et al．Chromoscopy-guided endomicroscopy increases the diagnostic yield of intraepithelial neoplasia in ulcerative colitis［J］．Gastroenterology，2007，132（3）：874－882．

［28］Matsumoto T， Moriyama T， Yao T， et al．Autofluorescence imaging colonoscopy for the diagnosis of dysplasia in ulcerative colitis［J］．Inflamm Bowel Dis，2007，13（5）：640－641．

［29］Matsumoto T， Nakamura S， Moriyama T， et al．Autofluorescence imaging colonoscopy for the detection of dysplastic lesions in ulcerative colitis： a pilot study［J］．Colorectal Dis，2010，12（10 Online）：e291－e297．

［30］Moussata D， Allez M， Cazals-Hatem D， et al．Are random biopsies still useful for the detection of neoplasia in patients with IBD undergoing surveillance colonoscopy with chromoendoscopy［J］．Gut，2017．

R574．6

A

2095-6894（2017）12-85-04

2017－04－09；接受日期：2017－04－25

衛生行業科研專項項目基金（201002020）

王亞楠．博士生．研究方向：炎癥性腸病．Tel：010-69154034 E-mail：qingyiwyn＠ 163．com

李景南．博士，博士生導師．E-mail：lijn2008＠126．com