TACE聯合腫瘤間質對介入治療肝細胞癌患者免疫功能的影響

魏 童 黃 河 劉宏偉 (新疆醫科大學第五附屬醫院血管腫瘤介入科，新疆 烏魯木齊 8300)

TACE聯合腫瘤間質對介入治療肝細胞癌患者免疫功能的影響

魏 童 黃 河1劉宏偉 (新疆醫科大學第五附屬醫院血管腫瘤介入科，新疆 烏魯木齊 830011)

目的探討單純經肝動脈化療栓塞(TACE)聯合腫瘤間質對介入治療肝細胞癌(HCC)患者免疫功能的影響。方法90例HCC患者隨機分為對照組和實驗組，對照組行TCAE治療，實驗組行TCAE聯合經皮肝瘤內注射碘油化療藥物進行腫瘤間質治療，另選取體檢健康者為空白組45例。分別采用流式細胞技術及酶聯免疫吸附(ELISA)法測定患者治療前、治療后1、2、3、4 w外周血 T 淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+)和血清可溶性白細胞介素-2受體(SIL-2R)水平。結果治療前實驗組和對照組T淋巴細胞亞群和SIL-2R水平與空白組比較差異顯著(P<0.05)；治療1、2、3、4 w后CD3+、CD4+及CD4+/CD8+比值明顯升高，CD8+和SIL-2R水平明顯下降(P<0.05)。治療1、2、3 w后，對照組與實驗組CD8+和CD4+/CD8+比值無統計學差異(P>0.05)，治療4 w后CD4+/CD8+有統計學差異(P<0.05)，治療1、2、3、4 w后，對照組和實驗組CD3+、CD4+和SIL-2R水平均有統計學差異(P<0.05)。實驗組不良反應較對照組輕。結論TACE聯合腫瘤間質能夠明顯提高患者的免疫能力，改善患者的免疫抑制，且能夠彌補單純使用TACE治療的不足。

單純經肝動脈化療栓塞聯合腫瘤間質；肝細胞癌；免疫功能；可溶性白細胞介素-2受體

肝的微環境存在各種細胞因子和趨化因子，是影響肝細胞癌(HCC)進展和轉移的關鍵因素〔1，2〕。腫瘤免疫主要與T淋巴細胞的免疫有關，T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+)是反映機體細胞免疫功能的一個指標〔3〕，特別是CD4+/CD8+比值是反映細胞免疫平衡與否的敏感指標。白細胞介素(IL)-2可通過調節腫瘤患者體內細胞免疫功能而發揮抗腫瘤作用，已成為HCC免疫治療領域的一種主要細胞因子〔4〕。本研究旨在探討經肝動脈化療栓塞(TACE)聯合腫瘤間質治療對HCC患者細胞免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2010年1月至2015年1月在新疆醫科大學第五附屬醫院就診的HCC患者90例，均經臨床癥狀、體征、甲胚蛋白(AFP)、影像學檢查、穿刺活檢診斷，其中男49例，女41例，年齡26～75〔平均(48.8±5.2)〕歲。隨機分為對照組和實驗組各45例，對照組單純使用TACE治療；實驗組使用TACE聯合注射適量碘油化療藥物進行腫瘤間質治療。治療前3個月和治療后1個月未曾服用或注射過免疫增強或免疫抑制藥物。選擇同期來我院健康體檢正常者為空白組45例，男24例，女21例，年齡27～69歲，近3個月內未曾服用或注射過免疫增強或免疫抑制藥物。各組年齡及性別無統計學差異(P>0.05)。實驗組與對照組年齡〔(48.1±6.4) vs (50.5±7.5)歲〕、性別(男/女 22/23 vs 27/18例)、肝功能Child分級(A級33 vs 30例，B級12 vs 15例)、臨床分期(Ⅰ期11 vs 9例，Ⅱ期18 vs 21例，Ⅲ期16 vs 15例)、病灶直徑(<5 cm 11 vs 13例，5～10 cm 26 vs 23例，>10 cm 8 vs 9例)差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2主要儀器和試劑 美國BD公司FACSCalibur流式細胞儀、美國 BIO-RAD公司BIO450型酶標儀、廣州市安杰生物技術有限公司的血清可溶性IL-2受體(SIL-2R)測定酶聯免疫吸附(ELISA)試劑盒；美國Beckman-Coulter公司的CD3-PE、CD4-FITC、CD8-FITC單抗，北京四環生物制藥有限公司的重組IL-2、揚子江藥業集團有限公司的碘海醇注射液。

1.3治療方法 對照組：1%利多卡因局麻，采用股動脈穿刺將5F導管插入肝總動脈或肝固有動脈。根據造影明確腫瘤部位、腫瘤大小、供血血管情況，注入表阿霉素30～50 mg+絲裂霉素10 mg+奧沙利鉑100～150 mg+碘化油10～30 ml進行栓塞，注入量根據實際情況而定，對HCC患者進行TACE 治療。實驗組：在行TACE的基礎上進行CT復查，根據患者術中瘤灶內碘油化療藥物沉積情況，結合數字減影血管造影(DSA)或CT確定進針路線，采用COOK公司20G無水酒精穿刺針，透視監測下經皮肝穿刺至肝腫瘤碘油沉積稀疏靶區，注入造影劑，觀察造影情況，根據殘余瘤灶大小緩慢注入適量碘油化療藥物行腫瘤間質治療并觀察其彌散范圍。用藥：阿霉素10～20 mg +絲裂霉素5 mg+奧沙利鉑50～100 mg+碘化油10～20 ml。

1.4觀察指標 于治療前1 w、治療后2、3、4 w清晨空腹采血，采用流式細胞術檢測T細胞亞群；ELISA 法測定SIL-2R水平，嚴格按照試劑盒說明書進行檢測。治療后不良反應：觀察治療后48 h內肝區疼痛、胃腸道反應、發熱等情況。

1.5統計學方法 應用SPSS17.0軟件進行t檢驗、單因素方差分析、χ2檢驗。

2 結 果

2.1治療前后3組T細胞亞群及SIL-2R水平比較 治療前實驗組和對照組T 淋巴細胞亞群和SIL-2R水平與空白組差異顯著(P<0.05)，實驗組和對照組差異無統計學意義(P>0.05)。治療1、2、3、4 w后實驗組與對照組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+比值明顯升高，CD8+和SIL-2R水平明顯下降(均P<0.05)。見表1。治療后1、2、3 w，兩組CD8+和CD4+/CD8+比值無顯著差異(P=0.597，0.921，0.519；0.219，0.095，0.057)，治療4 w后CD4+/CD8+比值有顯著差異(P=0.088；0.002)。而治療1、2、3、4 w后，兩組CD3+、CD4+和SIL-2R水平均有顯著差異(P=0.047，0.001，0.001，0.000；0.026，0.001，0.005，0.000；0.033，0.033，0.000，0.000)。

2.2治療后48 h兩組患者不良反應比較 治療后48 h對照組肝區疼痛〔37例(82.22%)〕、發熱〔38例(84.44%)〕發生率顯著高于實驗組〔25例(55.56%)、27例(60.00%)，χ2=7.465,6.702,P=0.012,0.018〕,胃腸道反應〔18例(40.00%)、17例(37.78%)〕差異無統計學意義(χ2=0.047,P=1.000)。

表1 3組治療前后各免疫指標變化情況比較

與治療前比較：1)P<0.05；與空白組比較：2)P<0.05；與對照組比較：3)P<0.05

3 討 論

T細胞亞群是構成細胞免疫的重要部分〔5〕。CD3+存在于所有細胞表面，反映T淋巴細胞的總量，在免疫反應的啟動、誘導和效應中起關鍵作用。T細胞可分為輔助性T細胞(CD4+)和抑制性T細胞(CD8+)。通常T淋巴細胞亞群在外周血中是保持一個相對穩定的狀態，CD4+細胞、CD8+細胞以及CD4+/CD8+比例的百分比和數量保持恒定的狀態下才能發揮抗腫瘤作用〔6〕。T淋巴細胞亞群發生任何變化都會導致免疫功能的改變，從而影響抗腫瘤的免疫效應。CD4+/CD8+比值的恒定維持著細胞免疫功能的平衡，常作為衡量腫瘤患者機體抗腫瘤免疫功能的重要指標之一，評價腫瘤患者免疫治療后機體免疫功能恢復的標志。sIL-2R可競爭性與IL-2 結合，從而使游離 IL-2降低，削弱IL-2 介導的抗腫瘤免疫調節，實現腫瘤的免疫逃逸，對宿主免疫應答起負調節作用〔7〕。TACE對于晚期HCC具有良好的改善效果，其機制是由于局部化療誘導癌細胞壞死伴隨血管栓塞導致的一系列病理和生理變化〔8〕。然而單純的TACE治療HCC還具有一定的局限性，其在很大程度上取決于對癌癥的血液供應及栓塞劑-碘油化療藥物的注入劑量，影響細胞瘤部位碘油化療藥物的沉積，致使腫瘤病灶難以滅活〔9〕。

本研究結果表明，治療后，HCC患者的免疫功能明顯提高與以往研究結果相同〔3〕。與單純 TACE治療比較，TACE聯合腫瘤間質治療后HCC患者的細胞免疫功能升高顯著，聯合治療使腫瘤壞死更徹底，集體的免疫功能提高幅度更大，降低了腫瘤復發的概率。另外聯合治療后的不良反應總體上比單純TACE治療較輕，一定程度上減輕了HCC患者的生理及心理負擔，很大程度上改善了患者的預后療效。IL-2能夠活化 T 細胞，刺激免疫細胞增殖分化，使B 細胞分泌免疫球蛋白活化體液免疫系統，增強機體抗腫瘤的能力。聯合治療能夠明顯增強機體的抗腫瘤的免疫能力。

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R735.7

A

1005-9202(2017)24-6103-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.24.042

1 新疆醫科大學第五附屬醫院胃腸外科

劉宏偉(1964-)，男，主任醫師，講師，主要從事消化道腫瘤的外周介入研究。

魏 童(1984-)，男，碩士，主治醫師，主要從事消化道腫瘤的外周介入研究。

〔2017-03-15修回〕

(編輯 袁左鳴/滕欣航)