肝動脈化療栓塞聯合腹腔鏡微波消融治療大肝癌的臨床療效

徐智鋒，潘江華，胡逸人，童曉春，竇鞏昊，尤孫武，金一幫，楊章威

（溫州市人民醫院 普通外科，浙江 溫州 325000）

肝動脈化療栓塞聯合腹腔鏡微波消融治療大肝癌的臨床療效

徐智鋒，潘江華，胡逸人，童曉春，竇鞏昊，尤孫武，金一幫，楊章威

（溫州市人民醫院 普通外科，浙江 溫州 325000）

目的：觀察肝動脈化療栓塞聯合腹腔鏡微波消融治療大肝癌的臨床療效。方法：將81例大肝癌患者隨機分為2組，對照組40例僅采用肝動脈化療栓塞術進行治療，觀察組41例采用肝動脈碘油化療栓塞術聯合腹腔鏡微波消融進行治療；分別于治療前后取空腹靜脈血，測定血清中甲胎蛋白（AFP）和血管內皮生長因子（VEGF）的水平，觀察療效和并發癥，并完成隨訪，統計生存率和肝病生存質量量表（LDQOL 1.0）評分。結果：觀察組臨床療效明顯優于對照組（p＜0.05），2組間并發癥發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。治療前2組患者血清AFP與VEGF水平差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組血清AFP與VEGF水平均低于對照組（p＜0.05）。觀察組、對照組治療后3年生存率分別為26.8%和17.5%，2組間差異無統計學意義（P＞0.05）。治療前2組患者的LDQOL 1.0評分差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組LDQOL 1.0評分優于對照組，差異有統計學意義（p＜0.05）。結論：肝動脈化療栓塞聯合腹腔鏡微波消融治療大肝癌可取得更好的抑癌療效，且對AFP和VEGF的控制效果好。

肝動脈化療栓塞；腹腔鏡微波消融；大肝癌

大肝癌是指腫瘤直徑5～10 cm的原發性肝癌，確診時多為中晚期病例，手術切除難度和風險較大[1]。肝動脈碘油化療栓塞術是目前治療原發性肝癌的主要非手術手段，但不能使腫瘤細胞完全壞死，對病情進展只能起到暫時的控制作用[2]。隨著介入微創治療技術的出現與發展，微波消融、射頻消融、經皮肝穿刺注入無水乙醇等療法取得了良好的臨床效果，研究顯示，多種療法結合應用可提高治療效果，減少治療次數，更加利于提高患者生存質量[3]。本研究主要觀察肝動脈化療栓塞聯合腹腔鏡微波消融治療大肝癌對患者預后的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料 研究對象為本院2011年6月至2013年6月收治的81例大肝癌患者，包括男53例，女28例；年齡41～71歲，平均（53.5±8.9）歲。納入標準：①經肝穿刺病理活檢證實為原發性肝癌；②腫瘤直徑5～10 cm；③肝功能Child-Pugh分級為A級或B級；④自愿簽署知情同意書。排除標準：①肝外轉移；②有肝癌治療史；③腹腔大量積液；④糖尿病；⑤免疫系統疾病或血液系統疾病。本研究經本院倫理委員會審核批準。按照入院順序編號后，采用隨機數字表將患者分為2組，對照組40例，觀察組41例，2組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 治療方法 所有患者術前均常規行胸片、CT、MRI等影像學檢查，確立病變位置和范圍，并檢測腫瘤標記物甲胎蛋白（alpha-fetal protein，AFP）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血常規、凝血-纖溶功能、肝功能等。對照組僅予肝動脈化療栓塞術，觀察組同時予肝動脈化療栓塞術和腹腔鏡微波消融。

1.2.1 肝動脈化療栓塞術：常規消毒和鋪巾，行Seldinger股動脈穿刺，插管至肝動脈，選定腫瘤供血支，行灌注化療栓塞。化療藥物：5-氟尿嘧啶1 000 mg和表柔比星30 mg，行常規碘化油栓塞。每周2次，間隔3周，再行2次，直到碘油在病灶完全沉積或供血動脈消失。

1.2.2 腹腔鏡微波消融術：肝動脈化療栓塞術后定期檢查肝功能，肝功能恢復后行腹腔鏡微波消融術?；颊哐雠P位，氣管插管全麻，常規消毒鋪巾。于臍上緣穿刺建立10～14 mmHg CO2氣腹，視手術需要可增加副操作孔。腹腔鏡下探查肝表面，明確病灶位置及其周邊解剖關系，剝離、顯露病灶。在腹腔鏡引導下置入微波消融針直達病灶中央，開啟微波消融，功率60 W，時間視病灶范圍而定，一般6～15 min，大體積病灶可設定2～3個消融點，直至病灶蒼白、塌陷，消融范圍應稍大于病灶，超出病灶外緣0.5 cm左右。理論上每例患者予以1次腹腔鏡微波消融術，不能耐受者可分多次進行。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效和并發癥：根據實體瘤療效評價系統（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST1.0）進行療效評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD）。觀察有無發熱、疼痛、胸膜炎、肝腎功能損傷以及胃腸道反應等常見并發癥。

1.3.2 腫瘤標志物：分別于治療前和治療后取患者空腹肘靜脈血，用全自動生化分析儀和ELISA試劑盒測定外周血清AFP及VEGF的水平。

1.3.3 生存率和生存質量：隨訪時間≥3年，統計生存率、繪制生存曲線，每隔3個月評價肝病生存質量量表（liver disease quality of life questionnaire，LDQOL 1.0），該量表包含SF-36量表8個維度的36個條目和疾病特異性12個維度的75個條目。每一個維度的原始得分為0～100分，維度總得分采取平均分，分值越高表明生存質量越好。并以治療后3年生存率為預后衡量的標準，對其影響因素進行統計學分析。

1.4 統計學處理方法 采用SPSS22.0軟件進行分析。計數資料以率或構成比表示，進行χ2檢驗；計量資料以表示，進行成組t檢驗；等級資料用秩和檢驗；獨立危險因素用多分類資料的非條件logistics回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組療效和并發癥比較 觀察組臨床療效優于對照組，2組比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。2組間并發癥發生率差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表2 2組患者臨床療效比較[ n（%）]

表3 2組患者并發癥比較[ n（%）]

2.2 腫瘤標記物比較 治療前2組患者血清AFP、VEGF水平差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組血清AFP與VEGF水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 2組患者治療前后腫瘤標記物比較

表4 2組患者治療前后腫瘤標記物比較

組別 n AFP（ng/mL） VEGF（pg/mL）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 443.2±73.5 393.4±30.7 211.4±43.6 135.2±17.2觀察組 41 435.5±86.5 362.5±46.4 206.3±39.7 89.5±12.5 t 0.431 3.525 0.551 13.704 P 0.334 0.001 0.292 ＜0.001

圖1 2組患者生存率比較

2.3 2組生存率和生存質量比較 觀察組、對照組治療后3年生存率分別為26.8%和17.5%，2組間差異無統計學意義（P＞0.05），生存曲線見圖1。治療前2組患者的生存質量差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組生存質量優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

2.4 治療后3年生存率的多因素logistics回歸分析 術后3年死亡患者（為18例）為陽性組，生存患者（為63例）為陰性組。影響患者治療后3年生存率的主要因素是年齡、腫瘤直徑、腫瘤邊界、門靜脈癌栓和AFP，見表6。多因素logistics回歸分析顯示術后3年死亡的獨立危險因素為腫瘤邊界不規則、有門靜脈癌栓及AFP陽性，見表7-8。

3 討論

本研究首先觀察2種治療方式的抑癌療效，發現觀察組的療效明顯優于對照組，且安全性與對照組相仿，這主要得益于肝動脈化療栓塞術和腹腔鏡微波消融術的協同作用。肝動脈化療栓塞術是治療不能行手術的肝癌的經典方法，CHEN等[4]研究結果顯示肝動脈化療栓塞單獨治療肝癌的1年生存率不足50%，3年生存率低于10%。黃書明等[5]研究指出單純應用肝動脈化療栓塞術治療大肝癌，患者中位生存時間為13個月，3年生存率也不足10%。本研究結果顯示對照組3年生存率為17.5%，稍高于以上兩項研究，可能是受到病例差異性的影響，但同多數研究結果一致，均說明單獨應用肝動脈化療栓塞治療大肝癌效果不理想[6-7]。經皮穿刺微波消融術最初是在超聲引導下完成的，尚不能單獨應用于肝癌的臨床治療。超聲引導固然輕便、靈活，卻不適用于大體積腫瘤的治療，大肝癌與鄰近腹腔內臟器形成占位效應，或受肺氣、腸氣遮擋，給超聲定位帶來較大難度。腹腔鏡的介入彌補了這一缺陷，不僅擴大了視野，同時也提高了穿刺定位準確性[8-9]。

表5 2組患者術后生存質量評分比較（ ±s）

表6 患者治療后3年生存率的單因素分析

表7 logistic回歸變量賦值

為進一步分析肝動脈化療栓塞聯合腹腔鏡微波消融的應用優勢，本研究同時檢測了患者的血清AFP與VEGF水平。AFP是經典肝癌標記物，正常生理條件下的AFP主要來源于胚胎的肝細胞，成年人產生甚少。研究[10]表明，AFP陽性診斷肝癌的敏感性約為70%。肝癌是富血管癌癥，當腫瘤體積超過2 cm時便可形成獨立的血管網為瘤體再生長提供營養物質，而大肝癌的瘤體直徑為5～10 cm，作為目前已知的活性最強、特異性最高的促血管生成因子，VEGF在肝癌的發生與發展中均有不容忽視的作用[11]。本研究發現治療后觀察組AFP與VEGF水平的降低幅度均高于對照組，說明肝動脈化療栓塞聯合腹腔鏡微波消融的抑癌效果更加徹底。本研究所用LDQOL 1.0量表為專門用于肝癌患者的生存質量評估量表，由SF-36量表和疾病特異性構成，SF-36量表涵蓋了軀體功能、社會功能、軀體疼痛、情緒狀態等8個維度，疾病特異性涵蓋了肝病癥狀、肝病影響、孤獨感、絕望感等12個維度，經驗證信效度良好[12]，研究結果證實肝動脈化療栓塞聯合腹腔鏡微波消融治療者可獲得更高的生存質量。

本研究對大肝癌患者治療后3年生存率的影響因素做了統計學調查，最終證實腫瘤直徑≥6.5 cm、腫瘤邊界不規則、病灶多個、有門靜脈栓及AFP≥200 ng/mL為3年死亡的獨立危險因素。關于肝癌患者的預后因素，國內外也有較多報道，如國內學者胡媛媛等[13]發現腫瘤臨床分級C級、瘤體直徑≥5.37 cm、有門脈癌栓為中晚期肝癌經導管動脈化療栓塞聯合微波消融治療后3年死亡的獨立危險因素；劉墨等[14]認為腫瘤病灶數目、瘤體直徑、AFP水平及腫瘤分期為影響肝癌經導管動脈化療栓塞聯合射頻消融治療后2年生存率的影響因素，但未對其獨立危險因素進行詳細考察；宗迎迎等[15]認為AFP≥100 ng/mL、病毒載量≥103拷貝/mL和腫瘤邊界不規是早期肝癌經導管動脈化療栓塞聯合微波消融治療后3年內進展或死亡的獨立危險因素。本研究結果與其他研究基本一致，對各個指標說明如下：①腫瘤邊界的規則性與瘤體的良惡性與侵襲性有關，一般情況下良性腫瘤的邊界較規則，因為良性腫瘤侵襲性較低，未向周邊遷移，邊界不規則的肝癌可能處于進展期，不利于患者預后。②門靜脈癌栓會導致門靜脈壓升高，造成肝臟實質性損傷，為肝癌的肝內擴散和肝外轉移提供有利條件[16]。③AFP作為原發性肝癌的特異性腫瘤標志物，水平高低對于衡量肝癌的病變程度具有重要意義，且諸多研究結果顯示AFP可從一定程度上預測肝癌術后復發或轉移，是影響患者預后的重要指標之一。

表8 患者治療后3年生存率的多因素logistics回歸分析

與單純的肝動脈化療栓塞相比，肝動脈化療栓塞聯合腹腔鏡微波消融治療大肝癌可取得更好的抑癌療效，且對AFP和VEGF的控制效果好，利于改善患者預后。

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Clinical research of transcatheter hepatic arterial chemoembolization combining with laparoscopic mi-crowave ablation to treat large liver

XU Zhifeng, PAN Jianghua, HU Yiren, TONG Xiaochun, DOU Gonghao, YOU Sunwu, JIN Yibang, YANG Zhangwei.
Department of General Surgery, Wenzhou People’s Hospital, Wenzhou, 325000

Objective： To explore the clinical value of transcatheter hepatic arterial chemoembolization combining laparoscopic microwave ablation to treat large liver cancer. Methods： Eight-one patients with large liver cancer were randomly divided into 2 groups, those in the control group (40 patients) were treated with transcatheter hepatic arterial chemoembolization, while those in the observation group (41 patients) were treated with transcatheter hepatic arterial chemoembolization combining laparoscopic microwave ablation. The clinical effect and complications were observed. The fasting venous blood was extracted before and after treatment to detect the serum level of AFP and VEGF. A follow-up was completed to detect survival rate and quality. Results：The clinical effect of the observation group was higher than that of the control group (p＜0.05), but there was no signi fi cant difference in complication rate between two groups (P＞0.05). Before treatment, there was no signi ficant difference in serum AFP and VEGF level between two groups (P＞0.05). After treatment, the AFP and VEGF levels of the observation group were both lower than that of the control group (p＜0.05). The three-year survival rate of the observation group and the control group were 26.8% and 17.5%, with no signi fi cant difference between them (P＞0.05). Before treatment, there was no signi fi cant difference in LDQOL 1.0 score between two groups(P＞0.05). After treatment, the LDQOL 1.0 score of the observation group were both lower than the control group(p＜0.05). Conclusion： Transcatheter hepatic arterial chemoembolization combining laparoscopic microwave ablation has higher tumor suppression effect, and good control effectiveness of AFP and VEGF, which is bene fi t for improving prognosis.

transcatheter hepatic arterial chemoembolization; laparoscopic microwave ablation; large liver cancer

R735.7

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.11.007

2017-04-14

溫州市科技計劃項目（2016Y0323）。

徐智鋒（1982-），男，浙江溫州人，主治醫師，碩士。

吳彬）