噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮衍生物的合成及其性質研究

張雁宏，陳希堯，劉 文，李新華，解 海*

(1.山西大同大學化學與環境工程學院，山西大同037009；2.上海市計量測試技術研究院，上海201203)

噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮衍生物的合成及其性質研究

張雁宏1，陳希堯2，劉 文1，李新華1，解 海1*

(1.山西大同大學化學與環境工程學院，山西大同037009；2.上海市計量測試技術研究院，上海201203)

噻吡喃酮1、氰乙酸乙酯、硫磺在嗎啡啉作為堿的作用下,制得鄰氨基噻酚甲酸乙酯2,2再與三苯基膦、六氯乙烷及三乙胺反應,以95%的產率得到膦亞胺3.應用膦亞胺3與芳基異氰酸酯發生分子間氮雜Wittig反應生成碳二亞胺4,再與伯胺作用得到中間體5,5在醇鈉的催化下關環制得噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮衍生物6,產率為61%～89%。

噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮;氮雜Wittig反應;合成

研究發現具有廣譜生物活性的稠雜環化合物大多都是基本單元結構含有噻吩嘧啶酮的，且此類化合物在藥物研發領域受關注程度也較高。該類化合物具有良好的減肥、抗真菌、抗驚厥、抗瘧疾[1-4]等生物活性。二十世紀以來,由于aza-Wittig反應的原料簡單易得、反應條件溫和、反應選擇性好,因此已成為一種合成新型氮雜環化合物的方法[5-7]。雖然由aza-Wittig反應生成噻吩嘧啶酮衍生物是有機合成化學、藥物化學的研究熱點，但合成噻喃并噻吩嘧啶酮類化合物卻很少報道。因此本文應用aza-Wittig反應來合成系列的噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮。

在嗎啡啉存在的條件下，用噻吡喃酮1、硫粉、氰乙酸乙酯制得氨基酯2[8]；在三乙胺存在下，2與三苯基膦、六氯乙烷反應制得膦亞胺中間體3。膦亞胺3與異氰酸酯反應,得到碳二亞胺4，4再與仲胺反應,生成類胍中間體5；在醇鈉催化作用下，產物5關環得到噻吩并嘧啶酮6。用此方法，起始原料簡單易得、反應條件溫和,收率較高。合成路線見Figure 1,化合物見表1。

表1 化合物6

圖1 化合物6的制備

1 實驗

1.1 儀器及試劑

熔點測定用北京第三光學儀器廠生產的X4型熔點儀,溫度計未經校正;紅外以Perkin-Elemer PE2983紅外光譜儀測定;1H NMR用Varian Mercu-ry 600型600 MHz核磁共振儀測定,TMS為內標;MS使用Finnigan Trace質譜儀測定。

所用試劑為國產(或進口)化學純或分析純，溶劑經常用干燥劑干燥后使用。

1.2 噻吡喃酮1的制備

根據Geoffrey[9]報道的實驗方法,我們利用丙烯酸甲酯與硫氫化鈉反應，用稀硫酸處理脫酯基得到。

1.3 氨基酯2的制備

根據Ahmed[8]報道的實驗方法，3.2 g硫粉與11.3 g氰乙酸乙酯和11.6 g噻吡喃酮1，用乙醇作溶劑，以1∶1∶1的比例發生反應；在室溫下，慢慢滴加13 mL嗎啡啉,加熱回流1 h。用TLC監測反應進行的程度。反應完成后冷卻至室溫，析出大量黃色固體，過濾，用冰的乙醇溶液洗滌、干燥，得23 g黃色固體產物鄰氨基噻酚甲酸乙酯2（收率83%，mp：87～ 89℃）。

1.4 膦亞胺3的制備

在100 mL的圓底燒瓶中,將氨基酯2（4.86 g，20 mmol)，三苯基磷(15.72 g，60 mmol)和六氯乙烷(14.22 g，60 mmol)依次滴加進乙腈溶液中，在冰浴條件下逐滴加入三乙胺(6.06 g,120 mmol)，滴加完畢后室溫反應60 min，TLC監測反應，反應完后，將混合液倒入冰水中并不停攪拌，直至溶液中析出大量黃色固體，過濾，用少量冰的乙醇溶液洗滌并干燥，得中間體3的黃色固體9.54 g（收率95%，mp：154～156℃）。

1.5 噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮6的制備

在干燥氮氣保護下，0～5℃的冰浴中將芳基異氰酸酯(1.6 mmol)滴加到0.75 g膦亞胺3（1.5 mmol）的二氯甲烷溶液中，保持溫度在0～5℃下，繼續攪拌反應6～8 h，用TLC監測反應進行程度。反應完畢后，通過減壓蒸餾脫去大部分溶劑，最后加入20 mL的混合溶劑(V乙醚∶V石油醚=1∶2)重結晶，用以除去副產物三苯氧膦。經過濾后得到的濾液減壓除去溶劑得到碳二亞胺4。

將上述產物4溶于20 mL二氯甲烷中，滴加二倍當量的伯胺(6 mmol)溶液，TLC監測反應，在室溫攪拌0.5 h后，得到類胍中間體5，無需純化，脫除大部分溶劑后，加入預先干燥蒸餾后的無水乙醇(10 mL)和幾滴乙醇鈉的無水乙醇溶液(1 mol/L)。室溫下攪拌反應4～7 h后減壓除去大部分溶劑，殘余物以乙醇或二氯甲烷/石油醚重結晶，得2-氨基-3-芳基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物。

6a：2-cyclohexanylamino-3-phenyl-5,6,8-trihydrothiopyrano[4',3'：4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one,yellow crystals(yield 85%)。mp：212～215 ℃ 。IR(KBr)：1678(C=O),1 529,1 366,1 247,797 cm-1。1HNMR(CDCl3,600 MHz)δ(ppm)：7.52～7.60(m,5H,Ar-H),3.76(s,2H,CH2),3.22(t,J=4.8 Hz 2H,CH2),2.91(t,J=5.4 Hz,2H,CH2),3.89～3.94(m,2H,NH,NCH),1.0～1.03(m,2H,CH2),1.11～1.13(m,2H,CH2),1.34～ 1.40(m,J=5.4 Hz,2H,CH2),1.55～1.56(m,2H,CH2),1.90～1.92(m,2H,CH2)。MS ：m/z(%)=397(100)[M+],315(34),282(42),83(7),77(21)。

6b：2-t-butylamino-3-phenyl-5,6,8-trihydrothiopyrano[4',3'：4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one,rusty crystals(yield 77%)。mp：199～202 ℃。IR(KBr)：1678(C=O),1 529,1 366,1 247,797cm-1。1H NMR(CDCl3,600 MHz)δ(ppm)：7.25～7.58(m,5H,Ar-H),3.76(s,2H,CH2),3.22(t,J=4.8Hz 2H,CH2),2.91(t,J=5.7Hz,2H,CH2),3.96(s,1H,NH),1.34(s,9H,3CH3).MS：m/z%)=371(100)[M+],315(53),282(69),118(17),77(22)。

6c：2-i-propylamino-3-phenyl-5,6,8-trihydrothiopyrano[4',3'：4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one,yellow crystals(yield 84%)。mp：216～218 ℃。IR(KBr)：1 678(C=O),1529,1366,1247,797cm-1。1HNMR(CDCl3,600 MHz)δ(ppm)：7.25～7.60(m,5H,Ar-H),3.77(s,2H,CH2),3.22(t,J=5.1Hz 2H,CH2),2.91(t,J=6Hz,2H,CH2),4.19～4.20(m,1H,NCH),3.85(d,J=3.9Hz,1H,NH)。1.10(t,6H,2CH3)。MS ：m/z(%)=357(100)[M+],324(37),282(16),58(6),77(16)。

6d：2-n-propylamino-3-phenyl-5,6,8-trihydrothiopyrano[4',3'：4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one,red crystals(yield 61%)。mp：199～200℃。IR(KBr)：1 678(C=O),1529,1366,1247,797cm-1。1HNMR(CDCl3,600 MHz)δ(ppm)：7.27～7.59(m,5H,Ar-H),3.76(s,2H,CH2),3.22(t,J=6Hz,2H,CH2),2.91(t,J=3Hz,2H,CH2),4.09(t,J=3 Hz,1H,NH),3.32(m,2H,NCH2),1.47～1.51(m,2H,CH2),0.83(t,J=7.2Hz,3H,CH3)。MS ：m/z(%)=357(100)[M+],324(46),282(11),118(13),77(16)。

6e：2-benzylamino-3-(4-chlorophenyl)-5,6,8-trihydrothiopyrano[4',3'：4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one,yellow crystals(yield 84%)。mp：230～233℃。IR(KBr)：1678(C=O),1529,1366,1247,797cm-1。1HNMR(CDCl3,600 MHz)δ(ppm)：7.19～7.54(m,9H,Ar-H),3.76(s,2H,CH2),3.21(t,J=3Hz 2H,CH2),2.91(t,J=5.7Hz,2H,CH2),4.58(d,J=2.7Hz,2H,CH2),4.39(t,J=3.6Hz,1H,NH).MS：m/z(%)=439(100)[M+],424(9),406(27),91(99),77(6)。

6f：2-cyclohexanylamino-3-(4-chlorophenyl)-5,6,8-trihydrothiopyrano[4',3'：4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one。yellow crystals(yield 89%)。mp：216 ～ 218℃。IR(KBr)：1 678(C=O),1 529,1 366,1247,797 cm-1。1HNMR(CDCl3,600 MHz)δ(ppm)：7.2～7.56(m,4H,Ar-H),3.76(s,2H,CH2),3.20(t,J=4.8 Hz 2H,CH2),2.91(t,J=5.1Hz,2H,CH2),3.87(d,J=6.6Hz 2H,NH,NCH),1.02～1.03(m,2H,CH2),1.11～1.13(m,2H,CH2),1.37～1.39(m,2H,CH2),1.59～1.6 2(m,2H,CH2),1.91～1.93(m,2H,CH2)。MS ：m/z(%)=431(100)[M+],398(18),348(40),206(4),83(6)。

6g：2-t-butylamino-3-(4-chlorophenyl)-5,6,8-trihydrothiopyrano[4',3'：4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one,rusty crystals(yield 87%)。mp：236～239℃。IR(KBr)：1 678(C=O),1 529,1 366,1 247,797cm-1。1HNMR(CDCl3,600 MHz)δ(ppm)：7.20～7.55(m,4H,Ar-H),3.76(s,2H,CH2),3.19(t,J=4.8Hz 2H,CH2),2.90(t,J=5.7Hz,2H,CH2),3.91(s,1H,NH),1.36(s,9H,3CH3)。MS：m/z(%)=405(100)[M+],349(68),316(67),111(9),57(16)。

6h：2-i-propylamino-3-(4-chlorophenyl)-5,6,8-trihydrothiopyrano[4',3'：4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one,yellowcrystals(yield 71%)。mp：234～238 ℃。IR(KBr)：1 678(C=O),1 529,1 366,1 247,797cm-1。1HNMR(CDCl3,600 MHz)δ(ppm)：7.20 ～ 7.57(m,4H,Ar-H),3.76(s,2H,CH2),3.20(t,J=5.1 Hz 2H,CH2),2.91(t,J=5.1 Hz,2H,CH2),4.19～4.21(m,1H,NCH),3.78(d,J=3.6Hz,1H,NH),1.12(s,6H,2CH3)。MS ：m/z(%)=391(100)[M+],376(13),358(31),111(7),58(7)。

6i：2-n-propylamino-3-(4-chlorophenyl)-5,6,8-trihydrothiopyrano[4',3'：4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one,rusty crystals(yield 83%)。mp：214～ 216℃。IR(KBr)：1678(C=O),1 529,1 366,1 247,797 cm-1。1HNMR(CDCl3,600 MHz)δ(ppm)：7.22～7.56(m,4H,Ar-H),3.76(s,2H,CH2),3.20(t,J=6Hz,2H,CH2),2.91(t,J=5.7Hz,2H,CH2),4.06(t,J=3Hz,1H,NH)3.31～3.33(m,2H,NCH2),1.49～1.53(m,2H,CH2),0.86(t,J=7.5Hz,3H,CH3)。MS：m/z(%)=391(100)[M+],376(10),357(36),111(8),58(3)。

6j：2-cyclohexanylamino-3-(4-fluorophenyl)-5,6,8-trihydrothiopyrano[4',3'：4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one,rusty crystals(yield 73%)。mp：207～209℃。IR(KBr)：1 678(C=O),1 529,1 366,1 247,797cm-1。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm)：7.25～7.27(m,4H,Ar-H),3.76(s,2H,CH2),3.20(t,J=2.7 Hz 2H,CH2),2.91(t,J=5.7 Hz,2H,CH2),3.89～3.90(m，2H,NH,NCH),1.02～1.04(m,2H,CH2),1.37～1.39(m,2H,CH2),1.58～1.59(m,4H,CH2),1.91～1.93(m,2H,CH2)。MS：m/z(%)=415(100)[M+],382(12),333(32),95(11),83(7)。

2 結果與討論

2.1 反應條件

反應過程所有用到的溶劑和玻璃儀器都必須提前干燥。制備膦亞胺3的過程中，因為是放熱反應且如果放熱過多會導致體系升溫變黑而影響收率，所以加三乙胺時要控制滴加速度，并且使用冰水浴。又因膦亞胺對水和空氣不穩定，在除三乙胺的鹽酸鹽后處理過程中，應盡量避免水洗時間過長，且要使用無水乙醇洗滌膦亞胺3。產物3保存在真空干燥器中。由于碳二亞胺易發生聚合或水解，因此制備時反應體系在0～5℃溫度下保持絕對無水狀態為佳。同時,反應用通氮氣保護以減少副產物的產生，避免影響目標分子的產率。

2.2 噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮6的波譜特征

目標分子6經過1HNMR、IR和MS確認。1H NMR中，苯環-H的吸收峰出現在7.2×10-6～7.6×10-6mol/L,在3.8×10-6mol/L左右出現的單峰為與噻吩環相連的硫雜環己烷的SCH2氫的δ；硫雜環己烷剩余的2個CH2的δ在2.91×10-6mol/L和3.25×10-6mol/L左右，由于受鄰位CH2的偶合裂分，表現出三重峰。從IR中得到嘧啶酮環的C＝O的強伸縮振動峰出現在1 675～1 684 cm-1左右。MS數據顯示所有的化合物都有較強的分子離子峰,在嘧啶酮環及其支鏈上出現了主要斷裂。當化合物含有Cl時，也能看到其同位素峰，其它主要碎片峰也可以得到合理的解釋和歸屬。這些特征都證實了化合物6的分子結構。

[1]廖全斌，劉明國，陳百玲，等.3-苯基-噻吩并嘧啶-4-酮衍生物的合成及其抑菌活性[J].應用化學，2010，27（5）：533-538.

[2]孫勇，潘坤，曾潔瓊.新型的2-烷氨基-3-苯基-3-甲基-6-(H-1,2，4-三唑-1-基）-噻吩并[2，3-d］嘧啶-4(3H）-酮衍生物的合成及其抑菌活性[J].合成化學，2010，18(6)：721-724.

[3]胡海軍，嚴凱，陳鴻，等.噻吩并嘧啶酮衍生物的合成及其抑菌活性[J].化學研究與應用，2012，24(1)：31-36.

[4]田俊峰，劉軍，孫旭峰，等.具有生物活性的喹啉類化合物的研究進展[J].農藥，2011，50(8)：552-557.

[5]丁明武，劉釗杰.氮雜Wittig反應的最新進展[J].有機化學，2001，21(1)：1-7.

[6]Ding M W,Yang S J,Zhu J.New Efficient Synthesis of 2-substituted5,6,7,8-tetrahydro-benzo thieno[2,3-d]pyrimi-din-4(3H)-ones[J].Synthesis,2004(1)：75-79.

[7]Xie H,Yuan D M,Ding W.Unexpected Synthesis of 2,4,5-Trisubstituted Oxazoles via a Tandem aza-Wittig/Michael/Isomerization Reaction of Vinyliminophosphorane[J].Journal of Organic Chemistry,2012,77(6)：2954-2958.

[8]Ahmed E K.Synthesis of new fused heterocycles by annelation of thiopyrano[4',3'：4,5]thieno[2,3-c]pyrimidines[J].Monatsh Chem，1995,126：953.

[9]Geoffreyrule N,Michael R.Syntheses of 4H-Thiopyran-4-one 1,1-Dioxodes as Precursors to Sulfone-Containing Analogs of Tetracyanoquinodimethane[J].Org Chem，1995,60：1665-1673.

Synthesis and Properties of Thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ones

ZHANG Yan-hong1,CHEN Xi-yao2,LIU Wen1,LI Xin-hua1,XIE Hai1*
(1.School of Chemistry&Environmental Engineering，Shanxi Datong University,Datong Shanxi,037009；2.Shanghai Institute of Measurement and Testing Technology,Shanghai,201203)

Ethyl 2-amino-4,7-dihydro-5H-thieno[2,3-c]thiopyran-3-carboxylate(2),obtained from reaction of tetrahydrothiopyran-4-one(1),ethyl cyanoacetate,sulfur and triethylamine,reacted with triphenylphosphine,hexachloroethane and triethylamine to give iminophosphorane 3 in 95%yield.Further aza-Wittig reactions of iminophosphorane 3 with aromatic isocyanates gave the carbodiimides 4,which reacted with primary amines to give thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ones 6 in the presence of catalytic amounts of sodium alkoxide in 61～89%yields.

thieno[2,3-d]pyrmidin-4-one;aza-wittig reaction;synthesis

O621.3

A

1674-0874(2017)06-0043-04

2017-09-02

山西大同大學自然科學基金[2008K1]

張雁宏（1979-）女,山西神池人,實驗師,研究方向：有機合成。?解海，男，博士，副教授，通信作者。

〔責任編輯 楊德兵〕