雙聯(lián)抗血小板聯(lián)合丁苯酞序貫療法治療急性腦梗死的療效觀察和安全性評價

張瑞杰 徐燕敏 高麗紅

[摘要] 目的 探討雙聯(lián)抗血小板聯(lián)合丁苯酞序貫療法對急性腦梗死（ACI）的療效和安全性。 方法 方便選取2017年6月—2018年3月該院治療的130例ACI患者作為研究對象，將其隨機分為兩組，對照組（n=65）口服阿司匹林腸溶片200 mg+硫酸氫氯吡格雷片75 mg/d ；實驗組（n=65）在對照組雙聯(lián)抗血小板治療基礎(chǔ)上予丁苯酞注射液100 mL/次，b.i.d，i.v.gtt，2周后予丁苯酞膠囊0.2g/次，t.i.d，po.。治療1個月，檢測兩組患者治療前后神經(jīng)功能改善情況（NIHSS評分）、Barthel指數(shù)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血小板計數(shù)（PLT）、D-二聚體（ D-dimer）、纖維蛋白酶原（ FIB）含量、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平，并觀察治療期間不良反應(yīng)發(fā)生。 結(jié)果 治療1個月后，實驗組患者NIHSS評分、Barthel指數(shù)、CRP、D-dimer、FIB與對照組比較具有更明顯的改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（tNIHSS=5.59，P=0.00；tBarthel=8.97，P=0.00；tCRP=8.13，P=0.00；tD-dimer=5.53，P=0.00；tFIB=4.05，P=0.00）。治療后，雖兩組患者PLT水平有所下降，ALT、AST水平有所上升，但組間及與治療前組內(nèi)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者在不良反應(yīng)發(fā)生率方面比較（10.77% vs 13.85%），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.29，P=0.59）。 結(jié)論 應(yīng)用雙抗血小板聯(lián)合丁苯酞序貫療法對ACI患者療效確切，可改善患者NIHSS評分、Barthel指數(shù)、CRP、D-dimer、FIB指標(biāo)，具有臨床安全性，不良反應(yīng)輕微可逆。

[關(guān)鍵詞] 急性腦梗死；丁苯酞；雙聯(lián)抗血小板；安全性

[中圖分類號] R743.3 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2018）09（b）-0126-03

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of dual antiplatelet combined with butylphthalide sequential therapy for acute cerebral infarction （ACI）. Methods A total of 130 ACI patients treated in the hospital from June 2017 to March 2018 were convenient selected and enrolled in the study. They were randomly divided into two groups. The control group （n=65） oral aspirin enteric-coated tablets 200 mg + clopidogrel hydrogen sulfate tablets 75 mg/d； experimental group （n=65） in the control group on the basis of dual antiplatelet therapy， butylphthalide injection 100ml / time， bid， ivgtt， 2 weeks after the butylphthalide capsule 0.2 g/time， t.i.d， Po. After 1 month of treatment， the neurological function improvement （NIHSS score）， Barthel index， C-reactive protein （CRP）， platelet count （PLT）， D-dimer （D-dimer）， and fibrinogen were measured before and after treatment. （FIB） content， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST） levels， and observation of adverse reactions during treatment. Results After 1 month of treatment， the NIHSS score， Barthel index， CRP， D-dimer and FIB in the experimental group were significantly improved compared with the control group， and the difference was statistically significant （tNIHSS=5.59， P=0.00； tBarthel=8.97， P=0.00； tCRP=8.13， P=0.00； tD-dimer=5.53， P=0.00； tFIB=4.05， P=0.00）. After treatment， although the PLT levels of the two groups decreased， the levels of ALT and AST increased， but there was no significant difference between the groups and the pre-treatment group （P>0.05）. The incidence of adverse reactions was compared between the two groups （10.77% vs 13.85%）， and the difference was not significant （χ2=0.29， P=0.59）. Conclusion The application of double antiplatelet combined with butylphthalide sequential therapy is effective in ACI patients， which can improve NIHSS score， Barthel index， CRP， D-dimer and FIB. It has clinical safety and mild reversible adverse reactions.

[Key words] Acute cerebral infarction； Butylphthalide； Double antiplatelet； Safety

急性腦梗死（ACI）是指腦動脈管腔狹窄或閉塞導(dǎo)致腦部血液供應(yīng)障礙而造成的腦組織缺血缺氧性壞死及神經(jīng)功能損傷。ACI可能引起患者肢體功能、語言功能障礙，并且對患者認(rèn)知功能也有不同程度的影響，表現(xiàn)為精神行為異常、失用、失認(rèn)、理解力降低等[1]，對患者的生命和生活質(zhì)量造成嚴(yán)重危害。對于ACI患者現(xiàn)多采用擴充血容量、降低顱內(nèi)壓、抗凝血、控制基礎(chǔ)病等方式予以對癥治療。在臨床中常使用二聯(lián)抗血小板藥物，如阿司匹林和氯吡格雷，二者聯(lián)合治療能夠改善ACI患者高凝狀態(tài)，故獲得廣泛應(yīng)用[2]。在《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中丁苯酞被列為腦卒中的常規(guī)治療推薦藥物，其可改善ACI中早期腦血循環(huán)，而且最新研究提示，丁苯酞可以顯著改善患者神經(jīng)功能缺損，提高患者生活能力[3-9]。該研究應(yīng)用雙抗血小板聯(lián)合丁苯酞序貫療法對2017年6月—2018年3月該院治療的130例ACI患者進行治療，觀察臨床療效，對安全性進行評價，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取在該院治療的130例ACI患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2014》，經(jīng)影像學(xué)檢查證實，發(fā)病時間在<72 h；②首次發(fā)病，既往未經(jīng)抗凝或溶栓治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重心、肺、肝、腎等基礎(chǔ)疾病，顱內(nèi)出血，惡性腫瘤或伴嚴(yán)重的意識障礙；②有凝血功能障礙或出血傾向，或正在服用抗凝藥物；③有關(guān)藥物過敏史；④處于妊娠期或哺乳期婦女。該研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，患者或家屬簽署同意協(xié)議，符合道德標(biāo)準(zhǔn)。

將130例患者按隨機數(shù)表法，分為對照組65例和實驗組65例。對照組中男性40例，女性25例；平均年齡（65.31±7.56）歲；合并高血壓45例，冠心病38例，糖尿病25例。實驗組中男性36例，女性29例；平均年齡（63.64±6.55）歲。合并高血壓 40例，冠心病32例，糖尿病23例。兩組患者性別、年齡以及基礎(chǔ)疾病比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者入院后均行神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療，同時對合并糖尿病、高血壓、冠心病等患者給予對癥處理。對照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予雙聯(lián)抗血小板治療：阿司匹林腸溶片（國藥準(zhǔn)字J20130078）200 mg /次，q.d，po.；硫酸氫氯吡格雷片[國藥準(zhǔn)字J20130083]75 mg/次，q.d，po.。

實驗組患者在對照組雙聯(lián)抗血小板治療基礎(chǔ)上給予丁苯酞注射液（國藥準(zhǔn)字H20100041）100 mL/次，b.i.d，i.v.gtt；2周后改為丁苯酞膠囊（國藥準(zhǔn)字H20050 299）0.2 g/次，t.i.d，po.。兩組患者均連續(xù)治療1個月后進行療效評價。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于治療前、治療后，采用NIHSS評分對患者神經(jīng)功能缺損情況進行評估，NIHSS評分越高，表示神經(jīng)功能情況越差；采用Barthel指數(shù)計分法對患者的日常生活活動能力進行評定，評分越高，表示日常生活能力越好；分別于治療前及治療后，收集所有患者治療前后的血液標(biāo)本，保存在低溫冰箱中，統(tǒng)一檢測各項指標(biāo)，包括血清中的C 反應(yīng)蛋白（CRP）、血小板計數(shù)（PLT）、D-二聚體（D-dimer）、纖維蛋白酶原（FIB）含量、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）。CRP檢測采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法，PLT檢測采用電阻抗法，D-dimer檢測采用免疫比濁法，F(xiàn)IB檢測采用Clauss法，ALT、AST檢測采用賴氏比色法。同時記錄研究過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料結(jié)果以（x±s）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，計數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

治療前，兩組患者NIHSS評分、Barthel指數(shù)、CRP、PLT、D-dimer、FIB、ALT、AST水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療1個月后，兩組NIHSS評分、CRP、D-dimer、FIB均較治療前下降，Barthel指數(shù)較治療前上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。其中治療后實驗組患者NIHSS評分、Barthel指數(shù)、CRP、D-dimer、FIB與對照組比較具有更明顯的改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，雖兩組患者PLT水平有所下降，ALT、AST水平有所上升，但組間及與治療前組內(nèi)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)情況對比

干預(yù)期間對照組轉(zhuǎn)氨酶有4例升高明顯（均<80 U/L），腹部不適2例，惡心1例，不良反應(yīng)發(fā)生率10.77%。實驗組轉(zhuǎn)氨酶有5例升高明顯（均<80 U/L），腹部不適2例，惡心2例，不良反應(yīng)發(fā)生率13.85%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.29，P=0.59）。上述不良反應(yīng)均在停藥1周后恢復(fù)正常；所有患者均無消化道出血、皮下出血、凝血功能障礙及藥物過敏等不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

ACI又稱急性缺血性腦卒中，是神經(jīng)內(nèi)科常見的急重病之一，具有較高的致殘率和病死率[4]。其發(fā)病機制尚不十分明確，被認(rèn)為與顱內(nèi)外動脈狹窄、頸動脈不穩(wěn)定斑塊、血小板功能異常，血液黏稠度增加等關(guān)系密切[5]。在臨床ACI治療措施中，抗血小板治療為最常用、且療效較高的方法之一。研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林與氯吡格雷合用治療早期ACI，可比單獨使用阿司匹林更安全，更有效，能夠降低患者3個月以內(nèi)卒中復(fù)發(fā)率，且不會增加出血風(fēng)險[6]。

丁苯酞是我國于2004年批準(zhǔn)上市的一種新藥，為人工合成的消旋體，其結(jié)構(gòu)與芹菜籽中的左旋芹菜甲素相似。經(jīng)過多年的基礎(chǔ)和臨床研究，發(fā)現(xiàn)其具有增加半暗帶區(qū)腦血流量、改善線粒體功能、抑制神經(jīng)元凋亡、抗自由基、抑制炎癥反應(yīng)、抗血小板聚集、抑制血栓形成、抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載等作用[7]。丁苯酞序貫療法是指依據(jù)患者不同病情，選擇恰當(dāng)時機采用不同的治療手段，包括采用不同藥物/不同用藥方式。對于病情危急的ACI患者，在早期給予丁苯酞靜脈給藥可有助于迅速緩解患者病情；在治療2周患者病情穩(wěn)定后，改用丁苯酞口服給藥既能維持藥物治療效果，又方便患者出院后在家治療[8-9]。目前已丁苯酞已從Ⅰ期臨床試驗進入了IV期臨床試驗，其有效性和安全性得到了廣泛認(rèn)可。

在該次研究中，兩組治療前后兩組NIHSS評分、Barthel指數(shù)、CRP、D-dimer、FIB均有顯著變化，提示兩種治療方案對ACI的治療均有效。兩組組間比較中，實驗組患者NIHSS評分、Barthel指數(shù)、CRP、D-dimer、FIB與對照組比較具有更明顯的改善[NIHSS評分：（6.12±1.57）分 vs （7.83±1.90）分；Barthel指數(shù)：（75.54±4.86） vs （68.06±5.34）；CRP：（8.96±3.83）mg/L vs （12.04±4.78）mg/L；D-dimer：（0.49±0.31）mg/L vs （0.83±0.37）mg/L；FIB：（3.16±1.12）g/Lvs （3.85±1.06）g/L]，說明雙抗聯(lián)合丁苯酞序貫療法具有更好的治療效果；此結(jié)果與既往的研究結(jié)果一致[雙抗聯(lián)合丁苯酞序貫療法vs雙抗治療：NIHSS評分（4.1±1.7）分 vs （6.0±2.4）分；Barthel指數(shù)：（38.02±1.69）vs （37.63±2.12）[1]，CRP：（9.32±4.36）mg/L vs （11.71±4.79）mg/L。治療后，雖兩組患者PLT水平有所下降，ALT、AST水平有所上升，但組間及與治療前組內(nèi)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。觀察兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，兩組患者均存在輕微的肝功能異常和消化道的不良反應(yīng)，但兩組發(fā)生率（10.77%vs13.85%）經(jīng)統(tǒng)計分析差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），并且這些患者的不良反應(yīng)在停藥1周后均消失；證實了丁苯酞具有良好的安全性。

綜上所述，應(yīng)用雙抗血小板聯(lián)合丁苯酞序貫療法對ACI患者療效確切，可改善患者NIHSS評分、Barthel指數(shù)、CRP、D-dimer、FIB指標(biāo)，具有臨床安全性，不良反應(yīng)輕微可逆。但該研究時間、樣本量有限，在將來的研究中可擴大樣本量，增多隨訪次數(shù)，更進一步的進行研究，以期提高對急性梗死患者的治療療效。

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（收稿日期：2018-06-14）