氨甲環酸聯合急性等容性血液稀釋在肝移植術的應用

張崧 李炎 吳言悟 涂宜淳 漆勇 陸才德

氨甲環酸聯合急性等容性血液稀釋在肝移植術的應用

張崧 李炎 吳言悟 涂宜淳 漆勇 陸才德

目的 探討氨甲環酸（TA）聯合急性等容血液稀釋（ANH）對肝移植手術患者圍術期纖溶功能的影響。方法 選擇肝移植手術患者30例，隨機分為對照組（C組）、氨甲環酸組（T組）、氨甲環酸聯合ANH組（T+A組），每組各10例。C組不做處理；T組于麻醉誘導后靜脈注射負荷量20mg/kg氨甲環酸，然后以10mg/（kg·h）輸注至新肝期2h；T+A組采用氨甲環酸和ANH聯合應用。分別于麻醉誘導后即刻（T0）、無肝期30 min（T1）、新肝期30 min（T2）、新肝期2 h（T3）時取中心靜脈血樣，測定血紅蛋白（Hb）、血小板計數（Plt）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（Fg）、D-二聚體。記錄術中出血量，異體紅細胞和新鮮冰凍血漿輸注量，纖維蛋白原用量，ICU停留時間及肝動靜脈血栓栓塞等情況。結果 與T0比較，三組患者T1，T2時刻Hb，Plt及Fg含量均不同程度下降，而D-二聚體含量上升（P＜0.05）；與C組比較，T組和T+A組T1、T2、T3時刻D-二聚體濃度均下降（P＜0.05）。三組術中出血量及纖維蛋白原用量比較差異無統計學意義（P＞0.05）；與C組和T組比較，T+A組術后異體紅細胞和新鮮冰凍血漿使用量顯著降低（P＜0.05）。結論 氨甲環酸聯合急性等容血液稀釋自體輸血可抑制肝移植手術患者的纖溶功能，節約血源效果明顯且安全有效。

氨甲環酸 等容血液稀釋 纖溶功能 肝移植

Objective To investigate the effects of tranexamic acid plus acute normovolemic hemodilution（ANH）in liver transplantation.Methods 30 ASA physical status Ⅱ～Ⅲ patients，aged 40～60 yr，scheduled undergoing liver transplantation were randomly divided into 3 groups（n=10）：control group（group C），tranexamic acid group（group T）and tranexamic acid combined with ANH group（group T+A）. No treatment in group C.After induction of anesthesia，tranexamic acid 20 mg/kg was intravenously infused in 30 min followed by continuous infusion at 10mg/kg·h until the end of operation in group T. Tranexamic acid was intravenously infused combined with ANH in group T+A. The samples were taken from the central venous blood immediately after induction of anesthesia（T0），anhepatic phase 30 min（T1），new liver stage of 30 min（T2），the new liver stage of 2 h（T3）respectively.The coagulation parameters such as Hb，Plt，PT，APTT，Fg，and D-Dimer were recorded successively.The amount of blood loss，the amount of fresh red blood cells and fresh frozen plasma，the amount of fibrinogen，the length of ICU stay，and hepatic venous thromboembolism were recorded. Results Compared with T0，the Hb，Plt and Fg decreased at T1，T2 in 3 groups patients，while D- two dimer content increased（P＜0.05）. Compared with C group，D- dimer concentration decreased（P＜0.05）in T group and T+A group at T1，T2，T3. There was no signif i cant difference between the 3 groups in the amount of bleeding and fi brinogen dosage（P＞0.05）. Compared with the C group and the T group，the amount of allogeneic red blood cells and fresh frozen plasma was signif i cantly lower in the T+A group（P＜0.05）.Conclusion Tranexamic acid combined with acute normovolemic hemodilution in patients with liver transplantation can inhibit the fibrinolytic function，the blood conservation effect is obviously，safe and effective.

Tranexamic acid Hemodilution Fibrinolysis Liver transplantation

肝移植患者多為終末期肝病患者，大多合并纖溶亢進，而肝移植術中輸注肝素及無肝期類肝素樣物質的產生導致纖溶功能進一步增強。纖溶功能亢進會引起術中凝血功能紊亂，術中大出血的風險較高。急性等容性血液稀釋具有較好的臨床節約血源效果，但可能對纖溶系統產生一定影響［1］。而氨甲環酸能強烈抑制由纖溶酶所致纖維蛋白分解而在臨床得到廣泛應用。作者將氨甲環酸與急性等容性血液稀釋技術聯合應用于肝移植手術患者，探討其對肝移植患者纖溶功能的影響，評估其節約血源效果和安全性。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2013年1月至2016年12月本院擇期行同種原位肝移植術患者30例，年齡40～60歲，ASAⅡ～Ⅲ級。排除終末期肝病模型MELD評分＞40分，有嚴重心肺疾病，有上腹部手術史，有血液系統疾病及抗凝藥應用患者。采用隨機數字表法將30例患者分為3組：對照組（C組）、氨甲環酸組（T組）、氨甲環酸聯合ANH組（T+A組），每組各10例。三組患者一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。本項目經醫院倫理委員會批準，并與患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者入手術室后常規監測SpO2、BP、ECG 和鼻咽溫，建立上肢靜脈通路。局部麻醉下行左橈動脈穿刺置管，監測有創動脈壓；行右頸內靜脈穿刺置管，漂浮導管置入，監測肺動脈楔壓（PAWP），心輸出量（CO）等，以備采血。麻醉誘導：依次靜脈注射咪達唑侖0.03～0.04mg/kg、芬太尼3～5μg/kg、丙泊酚1～2mg/kg和羅庫溴銨0.6mg/kg。氣管插管后接麻醉機行間歇正壓通氣，潮氣量8～10ml/kg，呼吸頻率 10～12次/min，調整呼吸參數維持呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）30～35mmHg。麻醉維持：吸入異氟醚（呼氣末濃度1%～1.5%），靜脈持續泵注丙泊酚3～6mg/（kg·h） 和 瑞 芬 太 尼 6μg/（kg·h）， 維 持 BIS值40～60，術中間斷靜脈注射順苯磺酸阿曲庫銨維持肌松。麻醉誘導后，C組不做處理；T組于麻醉誘導后30min內采用負荷量20mg/kg氨甲環酸（浙江金華康恩貝生物制藥有限公司），然后以10mg/（kg·h）輸注至新肝期2 h；T+A組在麻醉誘導后經頸內靜脈放血，儲存于ACD集血袋，置于手術室內常溫保存。放血量參照公式：放血量=EBV×2×（Hct實際－Hct目標）/（Hct實際＋Hct目標）。EBV為預計體內血容量［男性：體重（kg）×70ml/kg；女性：體重（kg）×60ml/kg］，Hct實際、Hct目標分別為稀釋前 Hct 和稀釋后預期 Hct，本研究預期血液稀釋至 Hct為30%左右。放血量用稱重法，將ACD集血袋置于天平上，增加多少克表示采集多少毫升血液（1g=1ml）。測定放血速度為200～300ml/10min，同時經外周靜脈輸入等量6%羥乙基淀粉，其余同T組。待新肝期出血終止時或有輸血指征（Hb＜90g/L）時，先將自體血按后采先輸的原則進行回輸，若仍有輸血指征則行同種異體輸血。輸注異體紅細胞指征為Hb＜90g/L，輸注血漿指征參照2016版NICE輸血指南及凝血功能檢測結果，至少符合以下1項條件：（1）PT＞正常平均值的1.5倍。（2）APTT＞正常高限值的1.5倍。三組術中均采用2005型自體血回輸機（Haemonatics公司）行自體血回輸，手術結束常規留置腹腔引流管接引流袋記錄引流量。

1.3 觀察指標 于麻醉誘導后即刻（T0）、無肝期30 min（T1）、新肝期 30 min（T2）、新肝期 2 h（T3）取中心靜脈血樣，測定血紅蛋白（Hb）、血小板計數（Plt）、凝血酶原時間（PT）、纖維蛋白原（Fg）、D-二聚體（試劑盒購于上海太陽生物科技有限公司）。記錄術中出血量，異體紅細胞和新鮮冰凍血漿（FFP）輸注量，纖維蛋白原用量，手術時間、ICU停留時間和住院時間及肝動靜脈栓塞等發生情況。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件。正態分布的計量資料以（x±s）表示，組內比較采用重復測量設計的方差分析，組間比較采用單因素方差分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者不同時間點凝血功能指標比較 與T0比較，三組患者T1、T2時刻Hb，Plt及Fg含量均不同程度下降，而D-二聚體含量上升（P＜0.05）；與C組比較，T組和T+A組T1、T2、T3時刻D-二聚體濃度均下降（P＜0.05），見表1-3。

表1 三組患者不同時間點凝血功能指標比較（x±s）

表2 三組患者不同時間點凝血功能指標比較（x±s）

表3 三組患者不同時間點凝血功能指標比較（x±s）

2.2 三組患者液體出入量情況及Fg用量比較 三組術中出血量及纖維蛋白原用量比較差異無統計學意義（P＞0.05）；與C組、T組比較，T+A組術后異體紅細胞和FFP使用量顯著降低（P＜0.05），見表4。

表4 三組患者液體出入量情況及Fg用量比較（x±s）

3 討論

氨甲環酸是賴氨酸的衍生物，臨床應用廣泛，其通過可逆性與賴氨酸結合位點結合，阻止纖溶酶原與纖維蛋白的結合，降低纖維蛋白溶解水平，發揮止血功能，且越早應用越好［2-3］。但大劑量［40mg/（kg·h）］應用氨甲環酸在止血的同時可能帶來血栓風險［4］。因此，本資料在麻醉誘導后采用相對小劑量［10mg/（kg·h）］靜脈注射，避免血栓風險。

本資料結果表明，C組術中血漿D-二聚體水平隨著手術進程逐步升高，尤其是新肝期（T1，T2），提示在原位肝移植術中存在繼發性纖溶功能增強。原因分析：肝移植術中無肝期和門靜脈開放后，肝臟缺血再灌注、大量酸性物質和新肝冷灌注液進入循環，組織型纖溶酶原激活物所誘導的纖溶功能亢進，在快速復溫時會加劇纖溶功能亢進［5-6］。與C組比較，T組和T+A組無肝期和新肝期血漿D-二聚體水平降低，提示適當劑量的氨甲環酸可以有效抑制肝移植術引起的纖溶亢進，尤其在新肝期表現明顯。而與C組比較，T組術中出血量及異體血輸注量并未明顯減少，這與陳禎等［7］的研究結果一致。分析原因可能：（1）氨甲環酸用量相關。更大劑量的氨甲環酸是否可以有效減少出血量及異體輸血量有待進一步研究。（2）氨甲環酸使用時機相關。原位肝移植術中纖溶功能增強主要發生在無肝期和新肝早期，該期間創面廣泛滲血，此時使用抗纖溶藥可能效果更佳，而對于終末期肝病患者，門靜脈高壓導致豐富的側支循環可造成無肝前期在病肝分離時大量出血，而此時抗纖溶藥的作用效果不明顯，因而整個手術期間的出血量和輸血量可能無法客觀反映抗纖溶藥的止血作用。

急性等容血液稀釋作為臨床常用的血液保護措施，可有效減少異體血液的輸入，節約血源，減少輸血相關的并發癥。但同時可能對纖溶系統產生影響，尤其在重度血液稀釋（Hct＜20%）時可能導致凝血功能異常，甚至重要臟器的損害。因此，作者將Hct目標值設定在30%。與C組比較，T+A組術中異體輸血量明顯減少。可能與氨甲環酸有效抑制纖溶亢進，同時血液稀釋使術中有型的血液成分，尤其是凝血因子丟失減少有關。本資料中，T+A 組術中異體輸血量明顯低于C組，自體血回輸后T+A 組血紅蛋白高于C組，表明氨甲環酸與ANH聯合使用節約血源效果明確。T+A組術中血小板數量、纖維蛋白原與凝血指標雖然有一定的變化，但均在正常范圍內，血小板數量和纖維蛋白原的降低與血液稀釋也有一定的關系。ANH回輸的是自體血，可以補充相當數量的凝血因子，對凝血功能穩定有一定好處。另外，治療中所使用的膠體是羥乙基淀粉，其滲透壓、PH與血漿類似，對凝血功能影響最小。

綜上所述，氨甲環酸聯合急性等容血液稀釋自體輸血可抑制肝移植手術患者的纖溶功能，節約血源效果明顯且安全有效。

［1］ Carolina C, Gines E, Maribel DR, et al. Impact of experimental haemodilution on platelet function, thrombin generation and clot firmness： effects of different coagulation factor concentrates. Blood Transfus, 2013, 11(3)： 391-399.

［2］ Theusinger OM, Stein P, Spahn DR. Applying Patient Blood Management in the trauma center. Curr Opin Anaesthesiol, 2014,27(2)： 225-232.

［3］ Hunt B J. The current place of tranexamic acid in the management of bleeding. Anaesthesia, 2015, 70(1)： 50-54.

［4］ Ickx BE, Van der Linden PJ, Melot C, et al. Comparison of the effects of aprotinin and tranexamic acid on blood loss and packed red blood cell transfusion requirements during the late stages of liver transplantation. Transfusion, 2006, 46(4)： 595-605.

［5］ Dirkmann D, Rada Berlemann J, Grdinger K, el a1. Recombinant tissue-type plasminogen activator-evoked hyperfibrinolysis is enhanced by acidosis and inhibited by hypothermia but still can beblocked by tranexamic acid. J Trauma Acute Care Surg, 2013,74(2)： 482-488.

［6］ Kim EH, Song SH, Kim GS, et al. Evaluation of “flat-line”thromboelastography after reperfusion during liver transplantation.Transplant Proc, 2015, 47(2)： 457-459.

［7］ 陳禎, 李坤河, 郭雋英. 不同劑量氨甲環酸對肝移植術中纖溶功能的影響. 實用醫學雜志, 2015, 31(17)： 2877-2880.

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