3種核苷類似物抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎不同時(shí)間點(diǎn)eGFR對(duì)比研究

何輝 楊文昊(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合科 湖北 十堰 442000)

3種核苷類似物抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎不同時(shí)間點(diǎn)eGFR對(duì)比研究

何輝 楊文昊
(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合科 湖北 十堰 442000)

目的對(duì)比研究阿德福韋酯、恩替卡韋及替比夫定抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎不同時(shí)間點(diǎn)的腎小球?yàn)V過率估計(jì)值(eGFR)，為臨床選擇合適的核苷類似物抗病毒藥物提供參考。方法選取2014年2月至2016年4月湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院收治的慢性乙型肝炎患者206例，根據(jù)抗病毒藥物種類分為阿德福韋酯組(70例)、恩替卡韋組(65例)及替比夫定組(71例)。根據(jù)性別、年齡和血肌酐，利用苦味酸法計(jì)算eGFR數(shù)值，統(tǒng)計(jì)對(duì)比3組患者治療前(T0)、治療后6、12、24個(gè)月(T1、T2、T3)的肌酐(SCr)、eGFR水平，比較3組的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)復(fù)常率及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率。結(jié)果阿德福韋酯組T1、T2、T3時(shí)SCr水平均高于T0，替比夫定組T1、T2、T3時(shí)SCr水平均低于T0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；恩替卡韋組T0、T1、T2、T3時(shí)SCr水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；T1、T2、T3時(shí)，阿德福韋酯組SCr水平高于恩替卡韋組和替比夫定組，且恩替卡韋組高于替比夫定組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。阿德福韋酯組T1、T2、T3時(shí)eGFR水平均低于T0，替比夫定組T1、T2、T3時(shí)eGFR水平均高于T0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；恩替卡韋組T0、T1、T2、T3時(shí)eGFR水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；T1、T2、T3時(shí)，阿德福韋酯組患者eGFR水平低于恩替卡韋組和替比夫定組，且恩替卡韋組低于替比夫定組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。3組治療后ALT復(fù)常率及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論長(zhǎng)期服用替比夫定能提高慢性乙型肝炎患者的eGFR水平，長(zhǎng)期服用阿德福韋酯會(huì)引起患者eGFR水平下降；恩替卡韋不會(huì)對(duì)eGFR水平產(chǎn)生影響。臨床治療慢性乙型肝炎時(shí)應(yīng)該盡可能選擇替比夫定抗病毒藥物，必要時(shí)可聯(lián)合恩替卡韋治療。

阿德福韋酯；恩替卡韋；替比夫定；抗病毒藥；乙型肝炎；腎小球?yàn)V過率估計(jì)值

乙型肝炎病毒感染是一種全球性疾病，全世界有超過3.5億的慢性乙型肝炎患者，有40%的患者會(huì)發(fā)展至肝硬化失代償期、慢性乙型肝炎急性發(fā)作或原發(fā)性肝癌。目前，共有5種核苷類似物具有抗HBV活性，已被證明能夠抑制病毒復(fù)制，改善肝臟生化和組織學(xué)特征，但長(zhǎng)期服用可出現(xiàn)耐藥、腎功能損害等副作用。因此，確定最佳的治療手段和如何管理慢性乙型肝炎患者成為臨床重點(diǎn)研究方向。目前，關(guān)于腎功能傳統(tǒng)檢測(cè)指標(biāo)主要以血清肌酐(creatinine，Cr)為主，但影響該指標(biāo)檢測(cè)水平的因素較多，難以準(zhǔn)確的評(píng)估患者的腎臟功能[1-2]。腎小球?yàn)V過率估計(jì)值(estimated glomerular filtration rate，eGFR)具有精密度、準(zhǔn)確性高等優(yōu)點(diǎn)，且適用人群相對(duì)較廣，能動(dòng)態(tài)反應(yīng)患者的腎功能。研究指出，臨床上提出通過檢測(cè)eGFR能動(dòng)態(tài)了解慢性乙型肝炎患者采用核苷(酸)藥物后引起的腎臟功能改變，但該結(jié)論有待進(jìn)一步證實(shí)[3-4]。本研究選取湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院收治的慢性乙型肝炎患者206例，通過分組對(duì)比，研究分析阿德福韋酯、恩替卡韋及替比夫定抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎不同時(shí)間點(diǎn)的eGFR水平，為臨床選擇合適的核苷類似物抗病毒藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2014年2月至2016年4月湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院收治的慢性乙型肝炎患者206例，根據(jù)抗病毒藥物種類分為阿德福韋酯組(70例)、恩替卡韋組(65例)及替比夫定組(71例)。入選患者均符合我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[5-6]中慢性乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)和抗病毒治療指征，且患者均長(zhǎng)期接受核苷(酸)類抗病毒藥物治療。阿德福韋酯組男43例，女27例，平均年齡(51.2±2.4)歲，觀察時(shí)間(23±1)個(gè)月，檢測(cè)HBeAg(+)36例；恩替卡韋組男36例，女29例，平均年齡(50.9±2.1)歲，觀察時(shí)間(24±1)個(gè)月，檢測(cè)HBeAg(+)37例；替比夫定組男41例，女30例，平均年齡(52.6±2.7)歲，觀察時(shí)間(23±1)個(gè)月，檢測(cè)HBeAg(+)35例；3組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究均在患者及家屬知情同意下進(jìn)行，且本研究經(jīng)過湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)①年齡18～70歲；②HBsAg持續(xù)陽(yáng)性超過0.5 a；③服用核苷類藥物48周以上且HBV-DNA>1 000 IU/ml，或患者出現(xiàn)病毒學(xué)突變。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)①合并HIV、HCV或HDV感染者；②合并自身免疫性肝炎或合并高血壓、糖尿病、慢性腎炎及腦血管疾病者；③eGFR≤60 ml/min或血清SCr>1.5 mg/mf(>133 μmol/ml)者；④妊娠或哺乳期婦女或存在藥物過敏史者。

1.4治療方法阿德福韋酯組接受阿德福韋酯[葛蘭素史克(天津)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080365]抗病毒治療，10 mg/次，1次/d，口服。恩替卡韋組接受恩替卡韋(安徽貝克生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140037)抗病毒治療，0.5 mg/次，1次/d，口服；替比夫定組接受替比夫定(北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070028)抗病毒治療，600 mg/次，1次/d，口服。3組患者均連續(xù)服用24個(gè)月。

1.5觀察指標(biāo)統(tǒng)計(jì)對(duì)比3組患者治療前(T0)、治療后6、12、24個(gè)月(T1、T2、T3)的SCr、eGFR水平，比較3組的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)復(fù)常率及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率。采用落實(shí)COBAS C501全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定SCr，正常值為59～104 μmol/L。利用苦味酸法計(jì)算eGFR，根據(jù)肌酐檢測(cè)方法，輸入性別、年齡和血肌酐(請(qǐng)注意單位)后，即可自動(dòng)生成eGFR數(shù)值[7]。

2 結(jié)果

2.1SCr水平治療前，3組患者血清SCr水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；阿德福韋酯組T1、T2、T3時(shí)SCr水平均高于T0，替比夫定組T1、T2、T3時(shí)SCr水平均低于T0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；恩替卡韋組T1、T2、T3時(shí)SCr水平與T0時(shí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；T1、T2、T3時(shí)，阿德福韋酯組SCr水平高于恩替卡韋組和替比夫定組，且恩替卡韋組高于替比夫定組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。

表1 3組患者各時(shí)點(diǎn)SCr水平比較

注：與恩替卡韋組比較，aP<0.05；與替比夫定組比較，bP<0.05。

2.2eGFR水平T0時(shí)，3組患者eGFR水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；阿德福韋酯組T1、T2、T3時(shí)eGFR水平均低于T0，替比夫定組T1、T2、T3時(shí)eGFR水平均高于T0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；恩替卡韋組T1、T2、T3時(shí)eGFR水平與T0時(shí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；T1、T2、T3時(shí)，阿德福韋酯組eGFR水平低于恩替卡韋組和替比夫定組，且恩替卡韋組低于替比夫定組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表23組患者各時(shí)點(diǎn)eGFR水平比較

組別nT0T1T2T3阿德福韋酯組70100．13±2．9395．98±2．73cd93．41±2．56cd90．08±2．49cd恩替卡韋組65105．35±3．24105．64±3．53104．73±3．73106．37±3．71替比夫定組71108．35±3．51112．45±3．92c117．52±4．30c126．73±4．63c

注：與恩替卡韋組比較，cP<0.05；與替比夫定組比較，dP<0.05。

2.3ALT復(fù)常率及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率3組治療后ALT復(fù)常率及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 3組患者治療后ALT復(fù)常和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰情況比較[n(%)]

3 討論

全世界約有3.5億的慢性乙型肝炎感染患者，世界公共衛(wèi)生組織已經(jīng)將其納入危害人類的重要傳染病之一[8]。全球每年大約有超過100萬(wàn)人由于乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染而引起肝功能衰竭、肝硬化及肝細(xì)胞癌等嚴(yán)重并發(fā)癥，臨床死亡率較高。而我國(guó)屬于乙型肝炎的高流行區(qū)，乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)陽(yáng)性率約為7.18%，嚴(yán)重影響患者生命健康[9]。

目前，臨床上對(duì)于乙型肝炎以核苷類藥物治療為主，常見藥物包括阿德福韋酯、恩替卡韋分散片及替比夫定等，均能有效抑制HBV聚合酶生成，從而抑制HBV病毒的復(fù)制，能延緩疾病的發(fā)展及清除機(jī)體內(nèi)的乙型肝炎病毒。本研究中，3組患者治療后ALT復(fù)常率及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明該3種核苷(酸)均能取得理想的治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎患者接受核苷類藥物治療時(shí)難以完全清除體內(nèi)的cccDNA，多數(shù)需長(zhǎng)期用藥，抑制病毒的發(fā)展，而長(zhǎng)期藥物治療容易影響腎功能，增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，影響預(yù)后。臨床常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)以肌酐為主，該指標(biāo)雖然能反映患者的腎功能情況，但其長(zhǎng)期效果并不理想，受患者的年齡、性別及種族等因素的影響，不能動(dòng)態(tài)、準(zhǔn)確地反映患者的腎功能。本研究中，阿德福韋酯組T1、T2、T3時(shí)肌酐水平均高于恩替卡韋組和替比夫定組(P<0.05)，阿德福韋酯組治療后隨著療程的延長(zhǎng)肌酐水平出現(xiàn)上升趨勢(shì)，而替比夫定組治療后隨著療程的延長(zhǎng)肌酐水平出現(xiàn)下降趨勢(shì),恩替卡韋分散片組肌酐變化不明顯。研究結(jié)果說(shuō)明不同核苷(酸)藥物對(duì)機(jī)體腎功能的損傷程度不同。

阿德福韋酯是臨床上使用較多的治療藥物，在體內(nèi)能水解為阿德福韋而發(fā)揮抗病毒作用。研究表明，慢性乙型肝炎患者口服阿德福韋酯能有效抑制HBV-DNA復(fù)制，治療后第1、2、3年時(shí)HBV-DNA的轉(zhuǎn)陰率分別為28.0%、45.0%和56.0%，但患者長(zhǎng)期服用阿德福韋酯容易對(duì)機(jī)體腎功能產(chǎn)生影響[10]。鄒俐等[11]研究指出，阿德福韋酯損傷腎功能的機(jī)制與藥物可以影響人體r-線粒體DNA(Y-mitochondrial DNA,Y-mDNA)有關(guān)，近曲小管對(duì)Y-mDNA的損傷較敏感，能影響ATP的呼吸鏈的能力，對(duì)Y-mDNA的抑制能直接影響腎功能[12]。目前，臨床上對(duì)于替比夫定影響腎功能的機(jī)制尚不明確，考慮替比夫定改善eGFR可能與腎小管功能和腎小球的血流關(guān)系密切，同時(shí)還會(huì)受到其他影響，如：肝臟損傷的情況及藥物本身的毒性等。何濤[13]研究顯示，eGFR水平與肝臟疾病終末期評(píng)分呈正相關(guān)。恩替卡韋分散片也是臨床上使用較多的抗病毒藥物，適用于病毒復(fù)制活躍、血清ALT水平持續(xù)升高及肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的成人乙型肝炎患者，藥物并不會(huì)對(duì)機(jī)體腎臟功能產(chǎn)生明顯影響，患者治療時(shí)可以通過測(cè)定eGFR水平調(diào)整藥物相應(yīng)劑量，使治療方案更具針對(duì)性[14]。近年來(lái)，關(guān)于eGFR的臨床研究逐漸增多，該指標(biāo)精密度、準(zhǔn)確性高，適用人群較廣，能動(dòng)態(tài)反應(yīng)患者的腎功能。本研究中，阿德福韋酯組T1、T2、T3時(shí)eGFR水平均低于T0，替比夫定組T1、T2、T3時(shí)eGFR水平均高于T0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；恩替卡韋組T1、T2、T3時(shí)eGFR水平與T0時(shí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；T1、T2、T3時(shí)，阿德福韋酯組eGFR水平低于恩替卡韋組和替比夫定組，且恩替卡韋組低于替比夫定組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。研究結(jié)果說(shuō)明阿德福韋酯組治療后隨著療程的延長(zhǎng)eGFR水平呈下降趨勢(shì)，替比夫定組呈上升趨勢(shì)，恩替卡韋組變化不明顯。患者治療時(shí)應(yīng)加強(qiáng)eGFR水平測(cè)定，動(dòng)態(tài)了解患者的腎臟功能，對(duì)于存在明顯腎臟功能異常患者，應(yīng)該立即停止用藥或及時(shí)調(diào)整藥物劑量，提高臨床治療效果，降低藥物對(duì)患者腎臟的影響。

綜上所述，長(zhǎng)期服用替比夫定能提高慢性乙型肝炎患者的eGFR水平，長(zhǎng)期服用阿德福韋酯會(huì)引起eGFR水平下降，恩替卡韋不會(huì)對(duì)eGFR水平產(chǎn)生影響。臨床治療慢性乙型肝炎時(shí)應(yīng)該盡可能選擇替比夫定抗病毒藥物，必要時(shí)可聯(lián)合恩替卡韋治療。對(duì)于不同核苷(酸)類藥物的聯(lián)合使用對(duì)eGFR水平的影響，有待進(jìn)一步深入研究。

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ComparativestudyofeGFRatdifferenttimepointsintreatmentofchronichepatitisBwiththreenucleosideanalogueantiviraldrugs

He Hui, Yang Wenghao
(DepartmentofIntegratedTCM&WesternMedicine,theAffiliatedPeople’sHospitalofHubeiMedicalcollege,Shiyan442000,China)

ObjectiveTo compare the eGFR values of adefovir dipivoxil, entecavir and telbivudine antiviral drugs at different time points in patients with chronic hepatitis B for providing a reference for clinical selection of appropriate nucleoside analog anti-viral drugs.MethodsTwo hundred and six patients with chronic hepatitis B admitted to the People’s Hospital of Hubei Medical College from February of 2014 to April of 2016 were divided into adefovir dipivoxil group (70 cases), entecavir group (65 cases ) and telbivudine group (71 cases). According to the sex, age and serum creatinine, the eGFR value was calculated by picric acid method. The levels of creatinine (SCr), eGFR, ALT normalization rate and HBV-DNA negative rate of the three groups were compared.ResultsThere was no significant difference in the levels of SCr and eGFR of entecavir group at T0, T1, T2and T3(P>0.05). The levels of SCr at T1, T2and T3of adefovir dipivoxil group were all higher than that of T0, the levels of SCr at T1, T2and T3of telbivudine group were all lower than that of T0, the levels of SCr of adefovir dipivoxil group were higher than those of entecavir group and telbivudine group at T1, T2and T3, and the levels of entecavir group were higher than telbivudine group(Pall<0.05). The levels of eGFR at T1, T2and T3of adefovir dipivoxil group were all lower than that of T0, the levels of eGFR at T1, T2and T3of telbivudine group were higher than that of T0, the levels of eGFR of adefovir dipivoxil group were lower than those of entecavir group and telbivudine group at T1, T2and T3, and the levels of entecavir group were lower than those of telbivudine group (Pall<0.05).There was no significant difference in ALT normalization rate and HBV-DNA negative rate after treatment among the three groups(P>0.05).ConclusionLong-term telbivudine can increase eGFR level in patients with chronic hepatitis B, long-term use of adefovir dipivoxil will cause eGFR level decreased, and entecavir will not affect eGFR level. Telbivudine should be the drug of choice for the treatment of chronic hepatitis B, and it can be combined with Entecavir if necessary.

adefovir dipivoxil; entecavir; telbivudine; antiviral; chronic hepatitis B; estimated glomerular filtration rate

楊文昊，E-mail：2554848859@qq.com。

R 512.6+2

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.23.002

2017-05-08)