腦小血管病研究進展

陶雯，柯開富

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是指腦內(nèi)小血管病變導致的疾病，累及的血管直徑為30～800 μm，包括發(fā)生于小動脈、微動脈、毛細血管和小靜脈的疾病。在西方國家CSVD占所有缺血性卒中病因的25%左右[1]。CSVD可引起一系列病理學、神經(jīng)影像學變化及軀體和認知功能障礙。本文就CSVD病理學、影像學、臨床表現(xiàn)及治療4個方面，對CSVD的研究進展綜述如下。

1 CSVD病理改變

歐洲腦小血管病專家組把CSVD分為以下六大類：小動脈硬化性小血管病、散發(fā)性或遺傳性腦淀粉樣血管病、其他遺傳性小血管病、炎性或免疫介導性小血管病、靜脈膠原化疾病、其他腦小血管病，其中前兩種類型最為常見[2]。

1.1 小動脈硬化 也稱為年齡和血管危險因素相關性小血管病，病理表現(xiàn)為血管中膜平滑肌細胞缺失，玻璃纖維樣物質(zhì)沉積，管腔狹窄及管壁增厚。此類疾病通常會影響腎臟及視網(wǎng)膜，與高血壓關系最為密切，故也稱其為高血壓性小血管病。

1.2 散發(fā)性或遺傳性腦淀粉樣血管病 腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）主要表現(xiàn)βA4免疫反應，淀粉樣蛋白逐漸沉積在軟腦膜和皮層的小動脈、毛細血管及靜脈管壁，使血管壁破壞、血液外溢和管腔閉塞。

1.3 其他遺傳性小血管病 主要包括伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦小動脈病（cerebral autosome dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）及常染色體隱性遺傳性腦小動脈病（cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）、瑞典型遺傳性多發(fā)性梗死性癡呆、線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（mitochondrial myopathy，encephalopathy，lactic acidosis，and stroke-like episodes，MELAS）等，其中CADASIL、Fabry病是遺傳性小血管病最常見的類型[3-4]，這些類型的出現(xiàn)有助于散發(fā)的CSVD的發(fā)病機制研究。

1.4 炎性或免疫介導性小血管病 是一組異質(zhì)性罕見疾病，其特征是血管壁的炎癥細胞參與，通常是一種全身性疾病，包括如韋格納肉芽腫（Wegener’s granulomatosis，WG）、Churg-Strauss綜合征、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、Senddon綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、皮膚炎等。主要病理學改變包括血管壁纖維蛋白壞死，血管周圍炎癥細胞浸潤或纖維化及管腔狹窄。

1.5 靜脈膠原化疾病 這類疾病使靜脈及其鄰近側(cè)腦室旁的小靜脈出現(xiàn)病理學改變。這些靜脈管壁逐漸增厚，最終使管腔狹窄甚至閉塞。

1.6 其他腦小血管病 包括腦組織放射損傷和阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）中非淀粉樣微血管變性病等。

表1 腦小血管病的動脈病因?qū)W分類

2 CSVD神經(jīng)影像學標記

2013年國際血管改變神經(jīng)影像標準報告小組（STandards for ReportIng Vascular changes on nEuroimaging，STRIVE）發(fā)表了腦小血管病影像學六大標志性表現(xiàn)[5]：新發(fā)皮質(zhì)下小梗死、血管源性腔隙、血管源性腦白質(zhì)高信號、血管周圍間隙（perivascular space，PVS）、腦微出血（cerebral microbleed，CMB）和腦萎縮。見表1。

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）作為檢測CSVD的重要手段，3T場強MRI已在CSVD的臨床診斷中得到廣泛運用，但其對CSVD穿支動脈病變的敏感性不高。所以擁有更高的信噪比、空間分辨率等優(yōu)點的7T場強MRI逐漸進入CSVD診斷領域，并發(fā)揮出更加明顯的優(yōu)勢。

新發(fā)的腔隙性梗死（lacunar infarction，LI）在彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）上呈高信號，T1WI呈低信號而T2WI和MRI液體衰減反轉(zhuǎn)恢復（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）像上呈高信號病灶[6]，7T場強MRI有更高的信噪比和空間分辨率，可提供更多微細結構信息，故LI更易顯像[7]。CMB具備順磁性，梯度回波序列（gradient-recalled echo，GRE）和磁敏感加權（susceptibility weighted imaging，SWI）序列影像上的小圓形或橢圓形低信號病變[8]。7T場強MRI比1.5T甚至3T MRI對血和鐵沉積更為敏感，但也因其“高光溢出效應”更易高估CMB的大小[9]。除此之外，7T場強MRI因其高對比度使PVS范圍更加精確[10]，其更快的掃描時間也使得腦白質(zhì)高信號更快被檢出[11]。

3 CSVD臨床表現(xiàn)

CSVD可引起腔隙性卒中、血管性認知障礙和癡呆、步態(tài)異常、頭暈、老年抑郁癥、帕金森樣癥狀、排尿障礙等多種臨床癥狀，其中前兩種臨床表現(xiàn)研究較多。腔隙性卒中主要表現(xiàn)為各種腔隙綜合征，如感覺運動性卒中、純感覺性卒中、純運動性偏癱、構音障礙手笨拙綜合征、共濟失調(diào)性輕偏癱等[12]。血管性認知障礙和癡呆起病隱匿且進展緩慢，主要表現(xiàn)為輕微執(zhí)行能力、反應和處理速度下降[13]，其機制是因為與上述功能相關的額葉-皮質(zhì)下環(huán)路受損。CSVD引起的多種病理或影像學改變均可導致血管性認知障礙和癡呆。Koga等[14]發(fā)現(xiàn)LI的部位與認知障礙類型有關，LI的數(shù)量與認知障礙嚴重程度成正比；Yakushiji等[15]研究顯示CMB也可引起認知功能障礙，并能提升癡呆的發(fā)病率。腦白質(zhì)病變也與血管性認知障礙有密切聯(lián)系[16]，還與步態(tài)異常、跌倒、抑郁、尿便障礙等臨床表現(xiàn)有關[17]。腦白質(zhì)病變是CSVD早期預警信號[18]。

4 CSVD的治療

目前尚未有任何指南對CSVD的診治進行明確說明，臨床上除了對癥治療（排尿障礙等）外，主要防治手段是積極干預其危險因素，藥物改善其認知障礙，而對于CSVD所致的卒中與其他病因?qū)е碌闹委熢瓌t相同。

4.1 危險因素的控制 CSVD是多種危險因素（年齡、性別、高血壓、血脂異常、高同型半胱氨酸血癥等）作用所致，因此要積極干預危險因素，尤其是高血壓的治療。建議CSVD患者選用減少血壓變異性的藥物，如長效鈣拮抗劑（calcium channel blocker，CCB）和腎素血管緊張素系統(tǒng)（rennin angiotensin system，RAS）阻斷劑，因為血壓變異性的增高與CSVD進展呈明顯相關性，尤其是認知障礙[19]，而CCB類藥物可以減少患者的血壓變異性，RAS阻斷劑則可減少體位變化過程中患者的血壓變異[20-21]。積極控制血壓可預防CSVD患者卒中復發(fā)和認知功能衰退[22]。

4.2 卒中治療 CSVD所致的缺血性卒中與其他病因所致的卒中治療原則相一致，可采取急性期治療及二級預防。重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，t-PA）是靜脈溶栓急性缺血性卒中的有效治療方法。然而溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風險不容忽視。有研究指出，腦白質(zhì)病變、多發(fā)腔隙、CMB是溶栓后出血的獨立危險因素[23]，但考慮到溶栓的治療獲益，這些因素不作為靜脈溶栓治療的絕對禁忌[24]。二級預防對于CSVD患者同樣重要，在抗血小板治療的藥物選擇上一般以阿司匹林單藥治療為主，也有研究指出，西洛他唑治療是更好的選擇[25]，因其抗血小板及血管擴張作用，對大血管和微血管均有保護，從而增加腦灌注，改善腦白質(zhì)病變，繼而改善腦小血管病所致的認知功能。

4.3 認知功能障礙治療 抗癡呆藥物可對CSVD患者的認知功能發(fā)生影響。所以治療AD或其他類型癡呆的藥物如膽堿酯酶抑制劑，可以用于CSVD認知功能障礙的治療[26-27]。在改善患者認知功能的同時，N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體拮抗劑鹽酸美金剛片可以推遲谷氨酸對大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性損害[28]，除此之外，二氫吡啶類鈣離子拮抗劑如尼莫地平也能有效延緩認知功能下降[29]。

CSVD發(fā)病隱匿且臨床表現(xiàn)多種多樣不易識別，伴隨人口老齡化問題，CSVD導致許多老年人出現(xiàn)認知、精神和肢體功能障礙，發(fā)病率呈上升趨勢，隨著醫(yī)學診療水平的不斷發(fā)展和人群健康意識的不斷提高，早期發(fā)現(xiàn)并防治CSVD意義重大。

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