腦小血管病研究進展

陶雯，柯開富

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是指腦內小血管病變導致的疾病，累及的血管直徑為30～800 μm，包括發生于小動脈、微動脈、毛細血管和小靜脈的疾病。在西方國家CSVD占所有缺血性卒中病因的25%左右[1]。CSVD可引起一系列病理學、神經影像學變化及軀體和認知功能障礙。本文就CSVD病理學、影像學、臨床表現及治療4個方面，對CSVD的研究進展綜述如下。

1 CSVD病理改變

歐洲腦小血管病專家組把CSVD分為以下六大類：小動脈硬化性小血管病、散發性或遺傳性腦淀粉樣血管病、其他遺傳性小血管病、炎性或免疫介導性小血管病、靜脈膠原化疾病、其他腦小血管病，其中前兩種類型最為常見[2]。

1.1 小動脈硬化 也稱為年齡和血管危險因素相關性小血管病，病理表現為血管中膜平滑肌細胞缺失，玻璃纖維樣物質沉積，管腔狹窄及管壁增厚。此類疾病通常會影響腎臟及視網膜，與高血壓關系最為密切，故也稱其為高血壓性小血管病。

1.2 散發性或遺傳性腦淀粉樣血管病 腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）主要表現βA4免疫反應，淀粉樣蛋白逐漸沉積在軟腦膜和皮層的小動脈、毛細血管及靜脈管壁，使血管壁破壞、血液外溢和管腔閉塞。

1.3 其他遺傳性小血管病 主要包括伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦小動脈病（cerebral autosome dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）及常染色體隱性遺傳性腦小動脈病（cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）、瑞典型遺傳性多發性梗死性癡呆、線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作（mitochondrial myopathy，encephalopathy，lactic acidosis，and stroke-like episodes，MELAS）等，其中CADASIL、Fabry病是遺傳性小血管病最常見的類型[3-4]，這些類型的出現有助于散發的CSVD的發病機制研究。

1.4 炎性或免疫介導性小血管病 是一組異質性罕見疾病，其特征是血管壁的炎癥細胞參與，通常是一種全身性疾病，包括如韋格納肉芽腫（Wegener’s granulomatosis，WG）、Churg-Strauss綜合征、原發性中樞神經系統血管炎、Senddon綜合征、系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、皮膚炎等。主要病理學改變包括血管壁纖維蛋白壞死，血管周圍炎癥細胞浸潤或纖維化及管腔狹窄。

1.5 靜脈膠原化疾病 這類疾病使靜脈及其鄰近側腦室旁的小靜脈出現病理學改變。這些靜脈管壁逐漸增厚，最終使管腔狹窄甚至閉塞。

1.6 其他腦小血管病 包括腦組織放射損傷和阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）中非淀粉樣微血管變性病等。

表1 腦小血管病的動脈病因學分類

2 CSVD神經影像學標記

2013年國際血管改變神經影像標準報告小組（STandards for ReportIng Vascular changes on nEuroimaging，STRIVE）發表了腦小血管病影像學六大標志性表現[5]：新發皮質下小梗死、血管源性腔隙、血管源性腦白質高信號、血管周圍間隙（perivascular space，PVS）、腦微出血（cerebral microbleed，CMB）和腦萎縮。見表1。

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）作為檢測CSVD的重要手段，3T場強MRI已在CSVD的臨床診斷中得到廣泛運用，但其對CSVD穿支動脈病變的敏感性不高。所以擁有更高的信噪比、空間分辨率等優點的7T場強MRI逐漸進入CSVD診斷領域，并發揮出更加明顯的優勢。

新發的腔隙性梗死（lacunar infarction，LI）在彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）上呈高信號，T1WI呈低信號而T2WI和MRI液體衰減反轉恢復（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）像上呈高信號病灶[6]，7T場強MRI有更高的信噪比和空間分辨率，可提供更多微細結構信息，故LI更易顯像[7]。CMB具備順磁性，梯度回波序列（gradient-recalled echo，GRE）和磁敏感加權（susceptibility weighted imaging，SWI）序列影像上的小圓形或橢圓形低信號病變[8]。7T場強MRI比1.5T甚至3T MRI對血和鐵沉積更為敏感，但也因其“高光溢出效應”更易高估CMB的大小[9]。除此之外，7T場強MRI因其高對比度使PVS范圍更加精確[10]，其更快的掃描時間也使得腦白質高信號更快被檢出[11]。

3 CSVD臨床表現

CSVD可引起腔隙性卒中、血管性認知障礙和癡呆、步態異常、頭暈、老年抑郁癥、帕金森樣癥狀、排尿障礙等多種臨床癥狀，其中前兩種臨床表現研究較多。腔隙性卒中主要表現為各種腔隙綜合征，如感覺運動性卒中、純感覺性卒中、純運動性偏癱、構音障礙手笨拙綜合征、共濟失調性輕偏癱等[12]。血管性認知障礙和癡呆起病隱匿且進展緩慢，主要表現為輕微執行能力、反應和處理速度下降[13]，其機制是因為與上述功能相關的額葉-皮質下環路受損。CSVD引起的多種病理或影像學改變均可導致血管性認知障礙和癡呆。Koga等[14]發現LI的部位與認知障礙類型有關，LI的數量與認知障礙嚴重程度成正比；Yakushiji等[15]研究顯示CMB也可引起認知功能障礙，并能提升癡呆的發病率。腦白質病變也與血管性認知障礙有密切聯系[16]，還與步態異常、跌倒、抑郁、尿便障礙等臨床表現有關[17]。腦白質病變是CSVD早期預警信號[18]。

4 CSVD的治療

目前尚未有任何指南對CSVD的診治進行明確說明，臨床上除了對癥治療（排尿障礙等）外，主要防治手段是積極干預其危險因素，藥物改善其認知障礙，而對于CSVD所致的卒中與其他病因導致的治療原則相同。

4.1 危險因素的控制 CSVD是多種危險因素（年齡、性別、高血壓、血脂異常、高同型半胱氨酸血癥等）作用所致，因此要積極干預危險因素，尤其是高血壓的治療。建議CSVD患者選用減少血壓變異性的藥物，如長效鈣拮抗劑（calcium channel blocker，CCB）和腎素血管緊張素系統（rennin angiotensin system，RAS）阻斷劑，因為血壓變異性的增高與CSVD進展呈明顯相關性，尤其是認知障礙[19]，而CCB類藥物可以減少患者的血壓變異性，RAS阻斷劑則可減少體位變化過程中患者的血壓變異[20-21]。積極控制血壓可預防CSVD患者卒中復發和認知功能衰退[22]。

4.2 卒中治療 CSVD所致的缺血性卒中與其他病因所致的卒中治療原則相一致，可采取急性期治療及二級預防。重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，t-PA）是靜脈溶栓急性缺血性卒中的有效治療方法。然而溶栓后出血轉化的風險不容忽視。有研究指出，腦白質病變、多發腔隙、CMB是溶栓后出血的獨立危險因素[23]，但考慮到溶栓的治療獲益，這些因素不作為靜脈溶栓治療的絕對禁忌[24]。二級預防對于CSVD患者同樣重要，在抗血小板治療的藥物選擇上一般以阿司匹林單藥治療為主，也有研究指出，西洛他唑治療是更好的選擇[25]，因其抗血小板及血管擴張作用，對大血管和微血管均有保護，從而增加腦灌注，改善腦白質病變，繼而改善腦小血管病所致的認知功能。

4.3 認知功能障礙治療 抗癡呆藥物可對CSVD患者的認知功能發生影響。所以治療AD或其他類型癡呆的藥物如膽堿酯酶抑制劑，可以用于CSVD認知功能障礙的治療[26-27]。在改善患者認知功能的同時，N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體拮抗劑鹽酸美金剛片可以推遲谷氨酸對大腦中樞神經系統毒性損害[28]，除此之外，二氫吡啶類鈣離子拮抗劑如尼莫地平也能有效延緩認知功能下降[29]。

CSVD發病隱匿且臨床表現多種多樣不易識別，伴隨人口老齡化問題，CSVD導致許多老年人出現認知、精神和肢體功能障礙，發病率呈上升趨勢，隨著醫學診療水平的不斷發展和人群健康意識的不斷提高，早期發現并防治CSVD意義重大。

1 Thompson CS，Hakim AM.Living beyond our physiological means：small vessel disease of the brain is an expression of a systemic failure in arteriolar function：a unifying hypothesis[J].Stroke，2009，40：e322-e330.

2 Pantoni L.Cerebral small vessel disease：from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges[J].Lancet Neurol，2010，9：689-701.

3 Dichgans M.Genetics of ischaemic stroke[J].Lancet Neurol，2007，6：149-161.

4 Ballabio E，Bersano A，Bresolin N，et al.Monogenic vessel diseases related to ischemic stroke：a clinical approach[J].J Cereb Blood Flow Metab，2007，27：1649-1662.

5 Wardlaw JM，Smith EE，Biessels GJ，et al.Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration[J].Lancet Neurol，2013，12：822-838.

6 Keir SL，Wardlaw JM，Bastin ME，et al.In which patients is diffusion-weighted magnetic resonance imaging most useful in routine stroke care?[J].J Neuroimaging，2004，14：118-122.

7 Benjamin P，Viessmann O，Mackinnon AD，et al.7 Tesla MRI in cerebral small vessel disease[J].Int J Stroke，2015，10：659-664.

8 Patel B，Markus HS.Magnetic resonance imaging in cerebral small vessel disease and its use as a surrogate disease marker[J].Int J Stroke，2011，6：47-59.

9 van Veluw SJ，Jolink WM，Hendrikse J，et al.Cortical microinfarcts on 7T MRI in patients with spontaneous intracerebral hemorrhage[J].J Cereb Blood Flow Metab，2014，34：1104-1106.

10 Madai VI，von Samson-Himmelstjerna FC，Bauer M，et al.Ultrahigh- field MRI in human ischemic stroke --a 7 tesla study[J].PLoS One，2012，7：e37631.

11 Theysohn JM，Kraff O，Maderwald S，et al.7 tesla MRI of microbleeds and white matter lesions as seen in vascular dementia[J].J Magn Reson Imaging，2011，33：782-791.

12 Sudlow CL，Warlow CP.Comparable studies of the incidence of stroke and its pathological types：results from an international collaboration.International Stroke Incidence Collaboration[J].Stroke，1997，28：491-499.

13 O'Sullivan M，Morris RG，Markus HS.Brief cognitive assessment for patients with cerebral small vessel disease[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2005，76：1140-1145.

14 Koga H，Takashima Y，Murakawa R，et al.Cognitive consequences of multiple lacunes and leukoaraiosis as vascular cognitive impairment in community-dwelling elderly individuals[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2009，18：32-37.

15 Yakushiji Y，Nishiyama M，Yakushiji S，et al.Brain microbleeds and global cognitive function in adults without neurological disorder[J].Stroke，2008，39：3323-3328.

16 Pantoni L，Poggesi A，Inzitari D.The relation between white-matter lesions and cognition[J].Curr Opin Neurol，2007，20：390-397.

17 LADIS Study Group.2001-2011：a decade of the LADIS (Leukoaraiosis And Disability) Study：what have we learned about white matter changes and smallvessel disease?[J].Cerebrovasc Dis，2011，32：577-588.

18 Jokinen H，Kalska H，Ylikoski R，et al.Longitudinal cognitive decline in subcortical ischemic vascular disease--the LADIS Study[J].Cerebrovasc Dis，2009，27：384-391.

19 Yamaguchi Y，Wada M，Sato H，et al.Impact of ambulatory blood pressure variability on cerebral small vessel disease progression and cognitive decline in community-based elderly Japanese[J].Am J Hypertens，2014，27：1257-1267.

20 Rothwell PM，Howard SC，Dolan E，et al.Effects of beta blockers and calcium-channel blockers on withinindividual variability in blood pressure and risk of stroke[J].Lancet Neurol，2010，9：469-480.

21 Rothwell PM.Limitations of the usual blood-pressure hypothesis and importance of variability，instability，and episodic hypertension[J].Lancet，2010，375：938-948.

22 Gorelick PB，Scuteri A，Black SE，et al.Vascular contributions to cognitive impairment and dementia：a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke，2011，42：2672-2713.

23 Neumann-Haefelin T，Hoelig S，Berkefeld J，et al.Leukoaraiosis is a risk factor for symptomatic intracerebral hemorrhage after thrombolysis for acute stroke[J].Stroke，2006，37：2463-2466.

24 Pantoni L，Fierini F，Poggesi A.Thrombolysis in acute stroke patients with cerebral small vessel disease[J].Cerebrovasc Dis，2014，37：5-13.

25 Uchiyama S.Results of the Cilostazol Stroke Prevention Study Ⅱ (CSPS Ⅱ)：a randomized controlled trial for the comparison of cilostazol and aspirin in stroke patients[J].Rinsho Shinkeigaku，2010，50：832-834.

26 Kavirajan H，Schneider LS.Efficacy and adverse effects of cholinesterase inhibitors and memantine in vascular dementia：a meta-analysis of randomised controlled trials[J].Lancet Neurol，2007，6：782-792.

27 Auchus AP，Brashear HR，Salloway S，et al.Galantamine treatment of vascular dementia：a randomized trial[J].Neurology，2007，69：448-458.

28 Wilcock G，M?bius HJ，St?ffler A.A double-blind，placebo-controlled multicentre study of memantine in mild to moderate vascular dementia (MMM500)[J].Int Clin Psychopharmacol，2002，17：297-305.

29 Pantoni L，del Ser T，Soglian AG，et al.Efficacy and safety of nimodipine in subcortical vascular dementia：a randomized placebo-controlled trial[J].Stroke，2005，36：619-624.