動脈粥樣硬化發病機制免疫細胞方面的研究進展

吳艷梅，張 穎，周 琳，馬 群，譚 健

（1.遼寧中醫藥大學杏林學院，遼寧 沈陽 110000；2.沈陽二四二醫院，遼寧 沈陽11000）

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是目前危害人類健康常見的心腦血管疾病，更是心腦血管疾病的主要病理學基礎，可累及全身彈力型動脈和彈力肌型動脈的內膜，導致管腔硬化、狹窄，從而引發冠心病、腦梗死和血栓栓塞性疾病等嚴重并發癥。關于引起AS的發病機制，學者提出了脂質學說、內皮的損傷學說、炎癥反應學說等多種假說，并提出了“AS是一種慢性炎癥性疾病”的這種概念，說明AS的發病與血管壁細胞及血液細胞在細胞因子的相互作用下所導致的一種血管損傷的過程[1]。因此機體免疫細胞的反應是AS斑塊形成的第一步，更是動脈粥樣斑塊不穩定的主要原因之一，包括常見的單核/巨噬細胞、樹突狀細胞、肥大細胞、T細胞、B細胞等免疫細胞所介導的細胞免疫及體液免疫反應。

1 T淋巴細胞

T淋巴細胞是在胸腺中發育成熟的免疫細胞，能夠執行、調節免疫細胞的生長、成熟以及分化，在炎癥及免疫反應的過程中起主要的作用。在動脈粥樣硬化的不同階段中，可以觀察到協同出現T細胞和巨噬細胞，它們二者相互作用介導了細胞免疫反應。

研究成果顯示，在動脈粥樣硬化斑塊形成的不同階段都能檢測到一定數量的T淋巴細胞，T淋巴細胞在整個過程中不僅充當促炎性細胞因子，還能充當抗炎性細胞因子。眾所周知，T淋巴細胞具有Th1和Th2兩個常見的譜系，而斑塊中大多數T淋巴細胞所表達促炎性細胞因子主要IL2、IL3及IFN-γ[2]，而這些細胞因子歸屬于Th1譜系，在AS的形成的過程，這些細胞因子作用導致血管的內皮細胞及平滑肌細增殖。更有學者研究表明，從粥樣硬化動脈中分離出的T淋巴細胞具有特異性識別氧化的低密度脂蛋白的作用[3]，而ApoE基因缺乏的小鼠其體內的T淋巴細胞懸液會對脂蛋白的有影響，從而加重動脈粥樣硬化。

2 單核/巨噬細胞

單核細胞和巨噬細胞起源于骨髓髓系里的細胞，其中分化為成熟后進入血液的叫單核細胞，進入組織的而轉變為巨噬細胞。機體在生理情況下，動脈血液中的巨噬細胞相對較少，因某種原因引起血管內皮損傷后，血液中的單核細胞穿過內皮間隙進入血管內膜，在內膜下轉化為巨噬細胞[1]，幫助清除侵入內膜下的脂質。而巨噬細胞通過清道受體將氧化的低密度脂蛋白膽固醇吞噬，并降解形成泡沫細胞。過多的泡沫細胞堆積在一起形成脂質條紋即脂紋脂斑，從而形成了所說的粥樣斑塊。

當單核細胞遷移到血管內皮之下后，需要經巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）誘導最終分化為巨噬細胞。體內的M-CSF由內皮細胞、活化的單核細胞、平滑肌細胞等產生，通常以自分泌或旁分泌的方式釋放，被周邊或自身的M-CSF受體識別并激活從而發揮作用。M-CSF對AS形成主要包括以下兩點作用：其一AS的脂質內核的形成，主要就是由M-CSF激活單核/巨噬細胞攝取膽固醇而形成；其二M-CSF激活巨噬細胞后，使其釋放大量細胞因子，刺激血管中膜平滑肌細胞的增殖[4]。機體血清中正常的M-CSF水平是相對穩定的，但出現急性炎癥引發動脈粥樣硬化時，其分泌水平明顯增高，可見M-CSF介導的免疫反應是AS發生過程中的又一個重要的環節。

3 肥大細胞

肥大細胞又是一種及其重要的免疫細胞，體內充滿了諸如糜蛋白酶、胰蛋白酶以及組織蛋白酶等各種調節物質，這些物質可以作用于血管的組胺、肝素，還能分泌大量的細胞因子其功能諸多，有學者研究表明肥大細胞在動脈粥樣硬化的形成的過程中具有重要作用[5]。

目前研究發現血管內皮細胞的損傷被認為是AS的始動原因，血管內皮細胞的損傷使粥樣斑塊失去原有的穩定，進而引起急性冠脈綜合征（ACS）的原因之一。除組胺、白三烯等炎性介質具有影響血管內皮功能外，類胰蛋白酶作為平滑肌細胞、內皮細胞以及心肌細胞上的酶可作為激活受體的激活劑，具有引起血管舒張和收縮，及細胞內鈣離子濃度升高等多種生物學效應的功能。糜蛋白酶具有不依賴血管緊張素轉換酶（ACE）就能至使血管緊張素I轉化成能作用于血管的血管緊張素Ⅱ，促使血管收縮[6]。此外，其余兩種肥大細胞內的蛋白酶均能激活基質金屬蛋白酶（MMPs）導致膠原蛋白和彈性蛋白的降解，引起斑塊的不穩定。斑塊中的肥大細胞還能促使低密度脂蛋白的聚集，與此同時阻礙膽固醇經高密度脂蛋白流出，從而導致泡沫細胞形成。泡沫細胞的來源為巨噬細胞和從中膜遷移而來的平滑肌細胞。以往認為主要為巨噬細胞，現在則認為主要是平滑肌細胞。無論何種為主，肥大細胞均可影響它們向泡沫細胞的轉化。

4 樹突狀細胞

樹突狀細胞（Dendritic cells，DC）是美國科著名醫學家Steinman于1973年最先發現的，是免疫細胞中功能最強的抗原提呈細胞。DC不僅激活T細胞，還能引起一系列細胞免疫及體液免疫反應，同時激活的多種炎癥介質如細胞因子、黏附分子、趨化因子等加強AS的形成。

研究者表明，在健康小鼠和人類的動脈血管中都能發現不同DC亞群，但只有在已經發生AS病變的血管中檢測到了DC的聚集、浸潤，而且DC的數量好像還與斑塊的容易損傷性呈正相關[7]。從ApoE-/-造模AS小鼠的主動脈根部細胞懸液中可以分離出單核細胞來源的DC，采取單克隆抗體進行染色，發現單核細胞來源的成熟DC比未成熟DC更能夠引起脂質沉積。在AS開始初期，單核細胞侵入血管壁也可以使DC增加，且單核細胞分化為成熟的DC或巨噬細胞是受細胞因子微環境影響。在進展期的斑塊內，顯示有大量的DC入浸，這些DC的來源不僅包括病變血管處的DC，而且還有通過滋養血管從外膜進入內膜病灶的DC。

綜上所述，動脈粥樣硬化發病過程中涉及免疫方面的機制頗受研究者的重視，且諸多的證據顯示，動脈粥樣硬化的形成，如脂質沉積、細胞因子的釋放、單核細胞分化及巨噬細胞吞噬均受免疫細胞的影響。而各種免疫細胞之間也是相互作用相互影響的，整個發生發展的過程十分復雜，各種免疫細胞之間又可以通過直接或間接的方式（即分泌細胞因子）相互影響，一起完成了動脈粥樣硬化的發生與發展的復雜過程。