咽喉反流病與胃食管反流病關系的研究進展

劉曉勇 克力木·阿不都熱依木

咽喉反流病(laryngopharyngeal reflux disease，LPRD)被定義為胃內容物反流至食管上端括約肌(upper esophagealsphincter，UES)以上的咽喉部，并刺激損傷咽喉部黏膜引起一系列癥狀和體征的總稱[1]，是耳鼻喉科的常見疾病之一。LPRD的臨床表現復雜多樣，包括咽喉痛，聲音嘶啞，頻繁清嗓，慢性咳嗽以及癔球癥等[2]。喉鏡檢查可呈現后聯合黏膜增生肥厚、聲帶彌漫性充血水腫、充血，嚴重時可有喉室消失、喉部彌漫性水腫等體征，未經任何治療的LPRD可能是喉癌的病因之一[3]。因反流物損傷器官不同，患者會有不同的臨床表現，所以有學者認為咽喉反流疾病并不是某一種疾病，而是一種綜合征[4]。LPRD的患病率在近期較前明顯增長[3]，有研究報道，一般人群中LPRD的發病率高達約30%[5]。據統計，LPRD在具有咽喉癥狀的患者中診斷率約為10%，在聲音嘶啞的患者中診斷率高達約50%[5]。

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是指胃、十二指腸內容物反流到食管、口腔和(或)肺等部位引起相應癥狀及并發癥的一種疾病[6]。反流與胃灼熱是GERD的典型癥狀，胸痛、上腹燒灼感、噯氣等為GERD的不典型癥狀[7]。GERD在西方國家的患病率在9%～26%，在東方國家為1.1%～25%[8]。隨著我國人民生活水平的提高，飲食結構西化，診療得到重視等原因，現GERD國內發病率逐年升高[9]。

一、發病及病理機制

2005年蒙特利爾共識中認為，LPRD是GERD的食管外表現[10]，后來認為，GERD與LPRD既可以同時存在，也可單獨存在，兩者或許存在不同的發病機制[11]，現認為LPRD與GERD是兩種疾病[12]。

GERD的發病機制尚不完全清楚，目前認為主要是食管下括約肌功能紊亂以及胃食管的排空能力下降。GERD與LPRD都是因為胃食管的抗反流屏障的減弱，反流物對黏膜的損傷有關。在生理性反流中，食管黏膜對胃內容物等侵襲性因素具有一定的自我保護機制，而喉和咽黏膜不具有這種保護機制，而且咽喉黏膜對酸更加敏感，胃酸等胃內容物的反流能夠迅速引發咽喉黏膜的病理性改變。酸反流后，一些患者出現“典型癥狀”，如胃灼熱和酸反流，部分患者出現“非典型癥狀”，如其出現聲音嘶啞和咳嗽，還有患者同時出現這兩種癥狀。這種不同臨床表現的潛在機制尚不清楚，但被認為與食管上括約肌異常和潛在的食管動力障礙有關[13-16]。因食管上括約肌功能紊亂，咽喉反流常常發生在白天。但是，最近有研究指出胃內容物中的酸性物質并不是導致LPRD的唯一原因，具有蛋白水解作用的蛋白酶也許是主要因素，還有膽汁酸和細菌等其他因素[17]。

胃蛋白酶是胃蛋白酶原的活性形式，是由胃的腺細胞(主細胞)分泌的一種肽酶。胃蛋白酶通過水解肽鍵來消化蛋白質。由于胃蛋白酶與其他胃內容物從胃中排出，胃蛋白酶會損傷所接觸黏膜的結構，通過消化細胞間的連接(間隙連接)，從而損害上皮屏障[18]。

Dunbar等[19]提出GERD最初是反流的胃蛋白酶原在氫離子環境中激活為胃蛋白酶，胃酸與胃蛋白酶共同損傷食管上皮細胞間的結合蛋白。這種結合蛋白是防止酸性物質在細胞間質間擴散的屏障，其結構的破壞，進一步導致反流的酸在細胞間質擴散，從而進入食管上皮細胞內，損傷或殺死食管細胞。

有研究顯示，健康人喉部存在碳酸酐酶同工酶，可促進二氧化碳的水合作用產生碳酸氫根離子，促進局部堿化來調節pH，并可降低胃蛋白酶活性，從而保護了呼吸道黏膜[20]。若喉部無足夠的碳酸鹽中和氫離子，反流胃蛋白酶原可激活成胃蛋白酶從而損傷咽喉黏膜。

Johnston等[21]認為，隨氣體反流的胃蛋白酶原與氫離子接觸，被激活為胃蛋白酶，胃蛋白酶進入喉部上皮細胞，通過分解、吞噬等作用發生LPRD的病理損傷。美國耳鼻咽喉頭頸外科學會將LPRD定義為胃內的氫離子和胃蛋白酶原經食管到達咽、喉、鼻、氣管等部位所引起的臨床癥候群。“氫離子-胃蛋白酶炎癥損傷”這一理論或許是LPRD與GERD相關聯的機制，但對于這二者的發病機制未完全明確，因此尚需進一步研究。

二、診斷方式

1. 依據癥狀診斷:對于LPRD，因其癥狀表現多樣，各種診斷方式之間尚存爭議，因此目前還沒有統一的診斷“金標準”。通常都是基于患者的病史、查體、內鏡檢查以及食管pH監測等檢查手段聯合，綜合診斷LPRD。2001年，Belafsky等[22]提出了應用反流檢查計分量表(reflux finding score,RFS)診斷LPRD，后來又于2002年[23]，又提出了反流癥狀指數量表(reflux symptom index,RSI)協助診斷LPRD。Belafsky等利用RSI和RFS，提出了綜合診斷LPRD的標準：RSI≥13分且RFS≥7分，就可以診斷LPRD。后來有Chang等[23]對這種診斷方式提出了質疑，認為這種診斷方法是依賴于患者的主觀感受以及臨床醫師的主觀判斷，缺乏客觀依據，所以可信度無法證實，還需要進一步研究來驗證。

對于GERD的診斷，目前世界范圍內公認的，是蒙特利爾共識[10]中提出的診斷標準，其中指出，有胃食管反流引起的復雜癥狀并達到引起病人不適的程度或已經影響到生活質量，以及PPI試驗有效可聯合診斷GERD，同時內鏡檢查及反流的客觀證據也可輔助診斷。2014年，中華醫學會消化病學分會指出目前GERD診斷尚缺乏“金標準”，但著重強調了利用GERD的典型癥狀診斷，以及PPI試驗簡便有效，可用于初步診斷，同時也認為反流監測是有效檢查方法[7]。Jones等[24]在2009年提出了GERD癥狀評分量表(GerdQ)，該表重視患者的GERD癥狀、生活質量以及質子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)藥物治療情況，并具有鑒別診斷評分，同時提出了診斷標準：GerdQ評分≥8分，提示GERD診斷。Jones等還認為，GerdQ評分問卷的診斷如同一位消化科主治醫師那樣準確。

Gong等[25]利用健康相關生活治療問卷(health-related quality of life，HRQL)評價具有LPRD癥狀的GERD患者與不具有LPRD癥狀的患者進行對比，發現具有LPRD癥狀的患者，有更低的HRQL評分、更低的生活滿意度以及更重的生活負擔。PPI試驗因其敏感度高、簡便易行的特點，目前被推薦用于GERD的診斷[7]，但也有報道指出PPI試驗的特異度低。或許癥狀診斷的主觀評分影響因素多，缺乏客觀依據，可信度存在質疑，但在LPRD與GERD的診斷中，癥狀診斷無疑是不可或缺的。LPRD與GERD存在一定數量的相似癥狀，同時又有區別，癥狀診斷作為一種簡便、廉價安全的診斷手段，應當受到重視，而且應進行進一步的研究來證實這些癥狀評分診斷方法的可信度。

2. 24 h食管阻抗pH監測:隨著對LPRD診斷的不斷重視，開始有建議使用GERD的相關診斷手段去診斷LPRD。反流監測為LPRD和GERD的診斷提供了客觀依據，其中24 h阻抗pH監測是重要的診斷方法。24 h阻抗pH監測較單純pH監測而言，有可監測弱酸及非酸反流的優勢。對于正在服用PPI治療的患者，適宜使用24 h阻抗pH監測。對于LPRD，24 h食管阻抗pH監測曾經僅能監測食管液體的反流，而不能監測氣體反流，但隨著科技的進步，目前已有可同時監測液體與氣體反流的設備，并已形成了LPRD的診斷標準[26]。一般是依據pH低于基線的時間的百分數、反流發生次數、持續時間等計算RYAN指數，RYAN指數評分標準：站立時指數>9.41和(或)臥位時>6.79診斷咽喉反流[27]。

DeMeester評分是食管24 h pH監測的重要指標之一，DeMeester評分組成：反流次數，長反流(>5 min)次數，最長反流持續時間(min)，總計:pH<4時間(百分比)，立位:pH<4時間(百分比)，臥位:pH<4時間(百分比)。如果Demeester總積分>14.7為病理性反流。根據我國2014年胃食管反流病專家共識意見[7]，建議在未使用PPI的患者中采用單純pH監測；對于正在使用PPI治療的患者，建議采用24 h食管阻抗pH監測來分析難以控制其癥狀的原因。

3. 內鏡檢查:LPRD患者行纖維喉鏡檢查，可呈現：后聯合黏膜增生肥厚、聲帶彌漫性充血水腫、充血，嚴重時可有聲帶肉芽腫、喉室消失、聲門下狹窄、喉部彌漫性水腫等體征[3]。

內鏡檢查對GERD的診斷來說至關重要，因其可發現食管炎等反流物造成損害證據。美國胃腸病學會建議先行PPI試驗，若療效不佳再行胃鏡檢查[28]。而我國2014年胃食管反流病專家共識中指出，對擬診斷GERD的患者，宜先行胃鏡檢查，對內鏡檢查正常者不推薦常規行活組織檢查[7]。Fass等[29]經研究后，根據胃鏡結果，將GERD分為三類，非糜爛性反流病(nonerosive reflux disease，NERD)，反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)以及巴雷特食管(Barrett′s esophagus，BE)。三者都可以有反酸、胃灼熱等典型癥狀，但NERD在內鏡下沒有食管黏膜的糜爛及破損[10]，NERD的發病率明顯高于其他兩種類型，占到所有GERD的70%[24]。

內鏡檢查是LPRD和GERD診斷中的重點，可以發現咽喉部及食管的損害，作為客觀依據輔助診斷。而且內鏡的檢查結果有助于為疾病分亞型，并指導治療，同時也是對癌前病變篩查的有效手段。

4. 其他:盡管目前診斷手段多樣，但仍有很多文獻報道，喉鏡、胃鏡以及食管pH監測手段都不是診斷LPRD的可靠方法[30-31]。近期，利用胃蛋白酶來診斷LPRD逐漸引發耳鼻喉科醫師的關注。Jonston等[32]通過實驗，發現LPRD患者的喉黏膜可檢測到胃蛋白酶，而正常者檢測不到。有文獻報道，利用鼻腔分泌物、喉黏膜活檢、唾液[33]、痰液以及中耳分泌物[34]檢測胃蛋白酶，均發現LPRD患者中更多見，認為胃蛋白酶是診斷LPRD可靠的標志物。而且胃蛋白酶診斷LPRD具有創傷小、高效以及能用于療效評估等優點。但診斷LPRD的胃蛋白酶臨界值尚無統一意見，目前還未將胃蛋白酶監測技術應用于臨床[35]。

食管測壓是將測壓導管放置于食管中，由各感受器反應不同部位壓力的方法。食管高分辨率測壓(high-resolution esophageal manometry，HREM)不但可以評估食管的動力學，還可以檢查咽部的壓力，可以查得LES與UES的壓力變化[13]。Benjamin等[36]利用食管高分辨率測壓來分析LPRD患者、GERD患者以及LPRD合并GERD患者的UES異常與食管動力學變化，結果顯示，LPRD和GERD患者中有1/3有UES功能異常，但是LPR患者的食管動力學與其他組相比無明顯異常。我國劉凡理等[37]通過應用高分辨率食管測壓，發現單純的咽喉反流病對食管動力學無明顯影響，而GERD能導致LPRD的食管動力學障礙。通常食管測壓檢查用來對食管下括約肌進行定位，以利于放置反流監測，食管測壓還用于抗反流手術前排除其他食管動力障礙疾病。因此在診斷GERD方面，食管測壓檢查僅用于術前評估食管動力學的檢查，不作為診斷GERD的手段[7]。

三、治療方法

在治療方式上，目前LPRD與GERD的治療十分相似，包括改變生活方式、內科藥物治療，以及外科手術治療。生活方式及飲食習慣的改變，例如抬高床頭、戒煙、戒酒、減輕體重，避免睡前進食，避免食用咖啡、辛辣或酸性食物[7]。在藥物治療方面，抑酸治療是首選也是最常用的方法。目前推薦首選PPI治療GERD[7]以及LPRD[38]。我國推薦PPI治療GERD，療程至少應為8周[7]。但在PPI治療LPRD方面，用藥劑量和療程仍有爭議[39]。內科治療無效或PPI治療有效但需要長期服用藥物的患者，可考慮手術治療，腹腔鏡胃底折疊術是目前最常用且有效的術式。

四、小結與展望

LPRD與GERD的發病機制至今未明確，但其患病率逐漸增高，診斷與治療日益受到重視。但對于二者目前均還沒有診斷金標準，因LPRD曾被認為是GERD的食管外癥狀，故其診療都是依據GERD的診療方法進行，現其發病機制逐漸被研究，發現二者或許存在不同機制，認為是兩種不同的疾病。對于LPRD與GERD的診斷，目前仍然是聯合癥狀、客觀檢查依據來綜合診斷，二者治療十分相似，多數情況下都是首選改變生活方式與PPI治療，當藥物療效不佳或需要長期口服藥物時考慮手術治療。

“氫離子-胃蛋白酶炎癥損傷”這一理論，或許可以對LPRD與GERD關系進一步的研究提供一定的方向。針對LPRD的診斷，胃蛋白酶檢測經過進一步的研究，或許可以真正應用于臨床，成為診斷LPRD的可靠方法。關于LPRD和GERD仍需要大量的研究，制定標準，來規范其診斷與治療。