高分辨率磁共振成像應用于臨床顱內動脈瘤風險評估的研究進展

劉鵬，李佑祥，呂明

顱內動脈瘤是一種常見的危害人類健康的疾病，顱內未破裂動脈瘤在人群中的發病率為1%～6%，大部分動脈瘤處于穩定狀態，每年約有1%動脈瘤發生破裂[1-3]。顱內動脈瘤破裂出血占蛛網膜下腔出血的75%，2周內和1個月內再次出血的發生率分別為25%和40%，再次出血病死率＞40%[4]。目前臨床上仍簡單地基于動脈瘤大小、是否規則等形態學特點來決定未破裂動脈瘤的治療策略，而對于顱內動脈瘤發展和破裂過程中潛在的、起關鍵作用的瘤壁變化等特征，仍所知甚少[5]。因此，尋求一種簡單、安全、快速的預測動脈瘤破裂風險的影像檢查手段對于指導顱內動脈瘤治療具有很重要的意義。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）具有無創、無電離輻射等優勢，近些年來，高分辨率磁共振成像（high resolution magnetic resonance imaging，HR-MRI）已成為顱內動脈瘤診斷和評估的重要手段。本文就HR-MRI在評估顱內動脈瘤破裂風險中的相關研究進展進行綜述。

1 高分辨率磁共振管壁成像評估瘤壁厚度

高場強、高分辨率磁共振技術的發展，為血管壁研究提供了可能。一般認為，動脈瘤壁薄弱部分破裂最終引起動脈瘤出血，因此明確動脈瘤壁的厚度對于評估動脈瘤破裂風險具有重要意義。Ji Kang Park[6]團隊首次嘗試使用3.0T磁共振血管壁序列對動脈瘤壁的厚度進行測量，結果發現，在此序列下很好展示了動脈瘤瘤頸與瘤頂的厚度差異，但瘤壁信號強度結果與之前的報道有較大差異，可能與這種序列的空間分辨率和對比度分辨率較低有關。7.0T磁共振因具有高信號噪聲比和高對比噪聲比，近幾年得到了較為廣泛的研究。動脈瘤壁體外組織學研究表明，瘤壁重塑導致了動脈瘤破裂前瘤壁的進行性變薄，這提示動脈瘤壁厚度對于預測動脈瘤破裂風險具有重要作用。Kleinloog Rachel等[7]率先用7.0T磁共振對動脈瘤壁進行成像研究，他們發現動脈瘤壁厚度在磁共振成像與病理標本兩種方式中存在明顯的線性相關。

HR-MRI雖然有精細的空間分辨率與良好的信噪比，但成像分辨率仍不夠高。7.0T超高場強分辨率磁共振已經可以實現各向同性0.4 mm分辨率，但由于動脈瘤壁纖薄及部分容積效應的制約，需要分辨率＜0.2 mm的圖像才可能實現準確的動脈瘤壁厚度定量分析。

2 磁共振分子成像評估動脈瘤壁的炎癥

目前，顱內動脈瘤被公認為是一種炎癥性疾病，越來越多的證據表明，炎癥反應在顱內動脈瘤的發生、發展和破裂中發揮了重要的作用[8]。目前對于顱內動脈瘤的發生和發展比較公認的機制是炎性細胞浸潤、內彈力層破壞、平滑肌細胞遷移、血管內膜增生導致厚度不均等。通常認為，炎癥反應是由血流動力學改變啟動，在一系列炎癥因子的作用下，導致了細胞外基質破壞和血管平滑肌細胞凋亡，最終使動脈瘤壁變得薄弱，這些病理學改變繼而引發了巨噬細胞的聚集，浸潤的巨噬細胞繼而釋放更多的炎癥因子破壞血管壁[8]。Tomohiro Aoki等[9]通過組織學研究證實了巨噬細胞與動脈瘤的生長密切相關。

針對動脈瘤這一炎癥特性，臨床上運用某些特殊的磁共振對比劑，可以對動脈瘤壁的炎癥細胞和某些特異分子進行顯像，繼而為動脈瘤的演變提供重要信息。Matthew J Gounis等[10]研究發現，髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）是中性粒細胞和巨噬細胞分泌的特異性酶，顱內破裂和未破裂動脈瘤的組織標本中均可表達MPO。筆者認為MPO可以被當作動脈瘤不穩定的標志物。動脈瘤病理學研究認為動脈瘤壁的外膜和肌層中含有大量的微小滋養血管，這些新生血管極其脆弱不穩定，為MPO的存在提供了通道[11-12]。然而，迄今為止，這種對比劑在人體試驗中尚未得到驗證，因為在人體模型中，該技術臨床轉化面臨最大的難題是要選擇最佳的脈沖序列，以抑制動脈瘤腔內復雜的血流。此外，納米氧化鐵也是臨床上常用的一種磁共振對比劑。納米氧化鐵是一種超小超順磁性氧化鐵納米粒子（ultrasmall superparamagnetic iron oxide，USPIO），它通過巨噬細胞吞噬來清除（通常在24～72 h），因此可作為血管內對比劑以及延遲顯像時的炎癥標記。盡管USPIO顆粒的安全性一直是臨床上關心的問題，但是基于USPIO對比劑的MRI一直被認為是評估動脈瘤和其他血管疾病的可靠手段[13-15]。該對比劑的優勢在于炎癥細胞（單核細胞、巨噬細胞等）有很高的攝取度[14-15]。在磁共振掃描過程中，USPIO的攝取會提高局部磁敏感性，繼而縮短T2弛豫時間，在相應的磁共振圖像上顯示的是低信號區域。該技術在頸內動脈斑塊炎癥方面已經進行了大量的研究，結果發現USPIO的攝取得到了組織學的驗證，并且跟疾病的嚴重程度和預后有顯著相關性。盡管USPIO的攝取和累積需要幾天的時間，但是研究發現USPIO的早期攝取跟炎癥細胞關系不大，有人推測這可能跟其他系統攝取有關，但是具體機制仍需進一步的研究和探討[16-18]。在一些病例中，USPIO的早期攝取跟釓對比劑的早期攝取有一定的重疊，提示USPIO可以通過滲出性高的血管壁，滲入到周圍組織。然而，有些研究認為兩種對比劑的攝取不匹配，他們認為USPIO不能主動滲漏到組織中去，而是跟周圍組織的攝取有關[17-18]。有一些動物模型研究認為，相比于其他造影劑，USPIO的攝取能更好地反映疾病的恢復和癥狀消退，特異性強于其他對比劑[16]。

2012年，David Hasan等[19]在Stroke雜志上發表了一篇利用納米氧化鐵增強磁共振來評估顱內動脈瘤破裂風險的文章，基于動脈瘤壁炎癥反應的病理學基礎，研究發現納米氧化鐵的早期（24 h）攝取反映了動脈瘤的不穩定狀態，相對于無攝取或晚期攝取納米氧化鐵（72 h）的動脈瘤，早期攝取的影像圖像及組織學結果可以用來評估動脈瘤的破裂風險。作者認為如果將來能夠通過大樣本研究進行驗證，該技術可能會幫助臨床醫生篩選出高危的動脈瘤，尤其是對于老年患者（＞70歲）和微小動脈瘤患者，這種技術可能會有很大的應用前景。隨后David M. Hasan等[20]進一步報道了應用納米氧化鐵增強磁共振評估抗炎類藥物（如阿司匹林）對動脈瘤炎癥反應的干預效果，并從影像學和組織病理學方面對抗炎藥物的治療作用進行了評估，結果顯示納米氧化鐵增強磁共振可用于顯示阿司匹林對動脈瘤壁中巨噬細胞的作用，抗炎藥物可抑制動脈瘤壁的炎癥進程。動脈壁組織，表現為動脈瘤壁局部對比增強。

HR-MRI瘤壁成像是顱內動脈瘤近幾年研究的熱點，越來越多的研究認為HR-MRI反映的瘤壁增強是動脈瘤不穩定或者破裂的標志[21-30]。瘤壁增強的病理學基礎是炎癥反應或滋養血管增生。Peng Hu等[21]探討了瘤壁增強與炎癥反應的關系，納入25例患者共30個動脈瘤，其中14個動脈瘤表現為瘤壁增強，炎癥通過組織病理學分析或術中觀察來確定，結果發現增強的瘤壁均有巨噬細胞或者淋巴細胞浸潤。

HR-MRI瘤壁強化對于破裂動脈瘤的臨床意義，現有文獻的報道較一致，均認為瘤壁強化是顱內動脈瘤破裂的參考標志[21-23，30]。

HR-MRI瘤壁成像中出現瘤壁增強對于顱內未破裂動脈瘤的臨床意義，現有文獻報道尚有分歧，但多數學者認為瘤壁強化是顱內動脈瘤不穩定的標志[23-24，31-33]。Myriam Edjlali等[24]通過HR-MRI探討了顱內動脈瘤壁強化與動脈瘤穩定狀態的關系，作者認為瘤壁強化為瘤壁的炎癥反應，多元回歸分析發現瘤壁強化是動脈瘤不穩定狀態的唯一獨立預測因子。

3 釓對比劑瘤壁成像評估動脈瘤的穩定性

釓劑是目前最常用的磁共振對比增強劑。Gd3+為順磁性金屬離子，可以降低組織T1值，在T1加權相上表現為局部信號增強。釓劑不能透過完整的內皮屏障，當動脈瘤壁正常結構破壞或病理性滋養血管增生時，釓劑滲入病理性

4 動態增強磁共振成像量化顱內動脈瘤瘤壁滲透率

美國William Kerwin等[34-36]首先推出動態增強磁共振成像（dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI）斑塊內炎癥成像技術。通過對DCE-MRI圖像處理和藥物代謝動力學分析，可計算出斑塊內部灌注參數，包括可體現斑塊內新生血管的數量的血漿容量分數（fractional plasma volume，Vp）和反映斑塊內新生血管數量及其通透性的造影劑容量轉移常數（volume transfer constant，Ktrans）。研究發現這些灌注參數與斑塊內炎癥的病理學標志物（巨噬細胞、新生血管）數量相關。荷蘭一研究組和德國一研究組也分別驗證了該技術的有效性和可重復性，表明DCE-MRI可對患者進行無創在體斑塊炎癥成像[7，37]。

鑒于前面提及的動脈瘤壁組織病理學變化，特別是內皮細胞的凋亡、膠原蛋白丟失、細胞外基質的重塑，對比劑可以通過這些受損的區域滲透進入周圍的腦脊液。Ktrans可以提供一個替代指標來評估血管壁的完整性和由血流動力學壓力等環境因素導致的病灶血管退化。

P. Vakil等[31]首次報道了應用DCE-MRI量化顱內動脈瘤壁對比劑滲透性，由于瘤壁病理變化可導致瘤壁滲透性增加（瘤壁增強），作者通過Ktrans觀察其是否可作為預測動脈瘤破裂風險的一個測量指標。研究納入23例患者共27個未破裂動脈瘤進行了DCE-MRI，結果顯示相比匹配的健康大腦中動脈，所有顱內動脈瘤的瘤壁滲透性顯著增加，回歸分析表明隨著動脈瘤大小增加，其滲透性有增加的趨勢，邏輯回歸分析顯示瘤壁滲透性能預測動脈瘤破裂風險（獨立于動脈瘤大小）。最后作者指出瘤壁的對比劑滲透性與動脈瘤大小及獨立于瘤大小的解剖學動脈瘤破裂風險（大小、位置、形態學、多發性）顯著相關。將來會有更多研究來比較動脈瘤壁的滲透性與其他臨床及血流動力學危險因素及組織病理學的相關性，這將有助于大家更深入地理解滲透率所反映的臨床意義，從而進一步指導臨床醫師對動脈瘤破裂風險的評估和選擇合理的治療策略。

不同觀察結果都證實了動脈瘤壁增強可作為一種血管壁炎性反應的標記，這也是判斷動脈瘤穩定狀態的一種方法。值得注意的是，血管壁增強不僅表現在不穩定動脈瘤中，穩定動脈瘤也有血管壁強化。組織病理學研究證實炎性細胞持續不斷滲透貫穿于動脈瘤的整個自然病史。

綜上所述，HR-MRI可從多方面評估動脈瘤的組織病理學、形態學等特征，以其獨特的視角來評估動脈瘤的破裂風險。隨著磁共振場強的提高和掃描技術不斷改進，HR-MRI將會成為評估顱內動脈瘤破裂風險的一種重要檢查手段。