抗癲癇藥物早期治療反應(yīng)預(yù)測癲癇患者長期結(jié)局的價值

夏露　歐舒春　夏莉　王利　周琴　潘松青

癲癇是一種常見的慢性嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，患病率為5.0‰～11.2‰，全球大約7000萬癲癇患者，據(jù)統(tǒng)計我國癲癇患病率約為7.2‰[1]，照此計算我國約有900萬癲癇患者。藥物治療是癲癇患者的主要治療方式，2/3的新診斷癲癇患者通過適當(dāng)?shù)目拱d癇藥物治療可以獲得發(fā)作緩解，但仍有25%～30%的患者藥物治療無效或者效差，稱之為藥物難治性癲癇或者藥物抵抗性癲癇[2-3]，依此推算我國約有225～270萬藥物抵抗性癲癇。反復(fù)的癲癇發(fā)作嚴(yán)重的影響了患者的身心健康，增加了癲癇患者的致殘率和死亡率。進(jìn)入二十一世紀(jì)以后癲癇的外科治療以及神經(jīng)刺激術(shù)和生酮飲食等姑息治療取得了一定進(jìn)步，給藥物抵抗性癲癇帶來了新的曙光。據(jù)報道手術(shù)治療藥物抵抗性部分性癲癇，其中1/2可達(dá)到長期無發(fā)作，復(fù)發(fā)率僅20%;近15年(截止2015年)全球范圍迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療藥物抵抗性癲癇70000例，其中一半達(dá)到發(fā)作減少50%；丘腦前核慢性刺激的一項隨機(jī)研究表明有4%的嚴(yán)重藥物抵抗性癲癇達(dá)到無發(fā)作[4]。如此利好的臨床研究結(jié)果激勵著臨床工作者和醫(yī)學(xué)研究者去探索早期識別藥物抵抗性癲癇的標(biāo)志物，希望早期發(fā)現(xiàn)并盡早為其推薦其它合適的非藥物治療方案，以利于更多患者盡早從中獲益，避免長期反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致癲癇網(wǎng)絡(luò)強(qiáng)化而耽誤最佳治療時機(jī)。但是，由于藥物抵抗性癲癇發(fā)病機(jī)制尚不清楚和其固有的異質(zhì)性，早期識別面臨挑戰(zhàn)。本文主要綜述了癲癇患者抗癲癇藥物早期反應(yīng)的長期結(jié)局以及影響因素， 探討抗癲癇藥物早期反應(yīng)預(yù)測藥物抵抗性癲癇的價值。

1　癲癇患者抗癲癇藥物早期反應(yīng)與長期結(jié)局

一般而言，如果癲癇患者對抗癲癇藥物初始反應(yīng)較好，往往意味著有良好的預(yù)后，Schmidt等[5]收集了旨在評估部分性發(fā)作癲癇患者單藥治療療效的5項隨機(jī)對照試驗的資料，分別分析同1例患者開始抗癲癇藥物治療后早期6及12個月的發(fā)作結(jié)局。共納入了523例患者，其中有253例在治療早期6個月無發(fā)作，并有228(90%)例在12個月內(nèi)仍然無發(fā)作。然而藥物治療后早期6個月有發(fā)作的270例患者，僅僅只有121(45%)例在接下來的7～12個月發(fā)作緩解?？ǚ綑z驗顯示藥物治療早期6個月無發(fā)作組及藥物治療早期6個月有發(fā)作組，第7～12月的發(fā)作緩解率有明顯統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=118.716，p<0.000001,OR=11.23,95%CI6.8～18.7)，結(jié)果表明早期6個月的藥物治療反應(yīng)是預(yù)測12個月治療療效的重要因素。Sillanpaa等[6]為了研究癲癇患者藥物治療早期所呈現(xiàn)的臨床特點與長期預(yù)后的關(guān)系，前瞻性地隨訪了102例兒童起病(起病年齡<16歲)的新診斷的癲癇患者，長達(dá)40年隨訪結(jié)束時其中95(93%)例患者達(dá)到1年及以上的發(fā)作緩解(one-year remission，1YR)，7(7%)例未達(dá)到1年無發(fā)作，而發(fā)展成為藥物難治性癲癇；78(76%)例達(dá)到1年終點緩解(one-year terminal remission，1YTR)，而24(24%)例則在隨訪結(jié)束前仍有發(fā)作(7例發(fā)作未控制+17例復(fù)發(fā))。多因素分析(cox比例風(fēng)險回歸)結(jié)果顯示開始藥物治療后早期1年內(nèi)每周均有發(fā)作的患者組與發(fā)作頻率小于每周1次的患者組相比，發(fā)展成為難治性癲癇的風(fēng)險為8倍[風(fēng)險比為8.0(1.6～43.0),p=0.0125],無法達(dá)到1年終點緩解的風(fēng)險為2倍[風(fēng)險比為2.7(1.5～5.0)，P=0.0010]。Berg等[7]為了研究癲癇患者完全緩解率及早期階段的預(yù)測因素，該研究參考2014年國際抗癲癇聯(lián)盟[]對癲癇解除(resolution)的定義即達(dá)到10年以上無發(fā)作且至少停藥5年，將完全緩解(complete remission)定義為至少5年無癲癇發(fā)作且無藥物治療,并對康涅狄格癲癇研究中心516例新診斷癲癇患者(起病年齡0～15歲)前瞻性的觀察了>10年時間，平均隨訪時間17年(IQR 16～18)，其中283例(283/516，54.8%)達(dá)到早期緩解(即開始抗癲癇藥物后2年內(nèi)達(dá)到1年無發(fā)作)，隨訪結(jié)束時有203(203/283 71.7%) 達(dá)到完全緩解，而早期藥物抵抗(即2年內(nèi)2種適當(dāng)?shù)目拱d癇藥物治療失敗)患者59例(59/516 11.4%)僅11例(11/59 18.6%)達(dá)到完全緩解。多因素分析表明早期緩解與增加最終達(dá)到完全緩解率明顯相關(guān)(P<0.0001)，而早期藥物抵抗則明顯降低完全緩解率(P<0.0001)。因此認(rèn)為早期2年內(nèi)的藥物治療反應(yīng)對預(yù)測癲癇患者的長期預(yù)后有指導(dǎo)意義。Geerts等[9]分析了1組兒童起病的癲癇患者(共413例)，平均起病年齡5.5歲(1月-15.5歲)，平均隨訪14.8(11.6～17.5)年。根據(jù)分別對比第2、15年和隨訪結(jié)束時的發(fā)作情況，將患者分為5組：良好組(favorable course)共200例 (48.4%)，改善組(improving course)共120例(29.1%)，很差組(poor course)共41例(9.9%)，惡化組(deterioratingcourse)25 例(6.1%)以及變化組(varying course)27例(6.5%)；以上5組中快速藥物反應(yīng)患者(即開始抗癲癇藥物治療2月內(nèi)發(fā)作控制并持續(xù)至少6個月無發(fā)作)比例分別為48.0%、41.7%、14.6%、44.0%、37.0%，且早期6個月達(dá)到連續(xù)3月發(fā)作緩解患者比例分別為83.5%、62.5%、36.6%、92.0%、77.8%；快速藥物反應(yīng)率及早期6個月內(nèi)連續(xù)3月發(fā)作緩解率在5組間存在明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.0001)。同時發(fā)現(xiàn)難治性癲癇(隨訪結(jié)束前1年未達(dá)到連續(xù)3月以上無發(fā)作)和活動性癲癇(隨訪結(jié)束前5年至少1次發(fā)作)與快速藥物反應(yīng)和早期6個月內(nèi)連續(xù)3月發(fā)作緩解與否明顯相關(guān)。Sillanpaa等[10]在一項前瞻性縱向研究中納入了245例患者，平均起病年齡4.3歲，隨訪結(jié)束時平均年齡32.5歲，其中44例隨訪期間死亡，7例移民，10例患者失訪，8例患者拒絕最后隨訪，最終176例患者參與長期發(fā)作結(jié)局的分析。該研究將早期藥物治療有效(early response to antiepileptic)定義為開始抗癲癇藥物治療早期3個月，發(fā)作頻率減少75%～100%，而發(fā)作緩解(remission)被定義為使用或停用抗癲癇藥物而達(dá)到5年無發(fā)作。102例早期藥物治療有效患者中隨訪結(jié)束時達(dá)到發(fā)作緩解的患者高達(dá)78%(80/102),其中63%(64/102)停藥后仍無發(fā)作。同時按病因分為特發(fā)性癲癇、隱源性癲癇、癥狀性癲癇3組，早期藥物治療有效者最終發(fā)作緩解率分別為97%(37/38)、78%(21/27)、59%(22/37)。研究認(rèn)為早期抗癲癇藥物治療有效是影響患者最終緩解率最重要的影響因素，也是唯一對3組不同病因分類的癲癇患者發(fā)作緩解率均有顯著影響的因素。Lindsten等[11]為了研究成人起病的癲癇患者發(fā)作緩解率及其相關(guān)影響因素，觀察隨訪了107例起病年齡≥17歲的新診斷的癲癇患者，藥物治療早期1年內(nèi)無發(fā)作的患者，隨訪結(jié)束時全部(100%)達(dá)到5年無發(fā)作，而治療早期1年內(nèi)仍有發(fā)作的患者，達(dá)到連續(xù)1年及5年無發(fā)作的概率分別為42%、34%，這同樣提示早期1年藥物治療有效與最終獲得連續(xù)5年發(fā)作緩解明顯相關(guān)；早期1年藥物治療無效與發(fā)展成為難治性癲癇(即隨訪期間無法達(dá)到連續(xù)1年無發(fā)作)具有明顯相關(guān)性。Wirrell等[12]為了研究藥物難治性癲癇的發(fā)生率，回顧性分析了1組起病年齡<36個月的新診斷的癲癇患者共127例，最終35%發(fā)展成為藥物難治性癲癇(2種及以上抗癲癇藥物治療發(fā)作頻率仍>1次/6月或兩種及以上藥物治療方案失敗并接受外科手術(shù)治療)，研究發(fā)現(xiàn)44例藥物難治性癲癇中有61%的患者在開始治療后早期1年內(nèi)即達(dá)到藥物難治性癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而第3年和第5年達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)的比例分別為86%和93%。因此，同樣認(rèn)為早期治療反應(yīng)即可預(yù)測長期預(yù)后。Beghi等[13]進(jìn)行了一項多中心前瞻性研究，對年齡2～81歲的280例新診斷的癲癇患者采用單藥治療方案，觀察其發(fā)作緩解率，結(jié)果顯示92%的患者在開始治療后5年內(nèi)達(dá)到2年無發(fā)作，而其中早期1年無發(fā)作的患者比例達(dá)98%，統(tǒng)計分析提示治療早期1年內(nèi)發(fā)作與發(fā)展為難治性癲癇明顯相關(guān)，這說明早期藥物治療反應(yīng)差是提示遠(yuǎn)期預(yù)后不良的信號之一。綜合以上研究，盡管每項研究對發(fā)作緩解、早期反應(yīng)藥物起效時間、難治性癲癇等定義不盡相同，但研究結(jié)果仍從不同角度反映早期治療反應(yīng)是影響患者長期結(jié)局的重要因素。但早期藥物反應(yīng)影響患者遠(yuǎn)期預(yù)后的具體機(jī)制尚不明確，有研究認(rèn)為早期抗癲癇藥物治療失敗更易發(fā)展為藥物難治性癲癇，可能是因為多次發(fā)作導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)改變所致[14-15]；另外一種解釋認(rèn)為早期治療效果是癲癇固有嚴(yán)重程度的反映，即早期藥物治療無效提示癲癇本身更嚴(yán)重，其預(yù)后則更差[16-17]。

2　抗癲癇藥物反應(yīng)時間與緩解后復(fù)發(fā)的關(guān)系

Schmidt等[18]綜合分析了13項研究，結(jié)果顯示癲癇患者撤藥后復(fù)發(fā)的概率為12%～66%。為了進(jìn)一步研究早期藥物反應(yīng)對癲癇患者復(fù)發(fā)的影響，Wei Li等[19]前瞻性地研究了中國西部癲癇患者(至少2年無發(fā)作)撤藥后復(fù)發(fā)的相關(guān)影響因素，研究共納入162例，平均隨訪(29.35±13.10)(15～79)月，37例(37/162)22.8%在隨訪期間復(fù)發(fā)，其中20例(20/37)54.1%的抗癲癇藥物反應(yīng)時間(開始抗癲癇藥物治療至撤藥前最后1次發(fā)作的時間AED response time)>1年，單因素分析提示抗癲癇藥物反應(yīng)時間與癲癇患者撤藥后復(fù)發(fā)明顯相關(guān)(P=0.006)。Ohta等[20]為了研究影響癲癇患者撤藥后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，前瞻性觀察了82例部分性發(fā)作的癲癇患者，起病年齡<15歲，隨訪至少5年，所有患者撤藥前至少達(dá)到3年無發(fā)作，且腦電圖無癇樣放電，隨訪結(jié)束時共8例(8/82，9.8%)患者復(fù)發(fā)，其中在開始抗癲藥物治療5年后才達(dá)到發(fā)作緩解的14例患者中有4例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率28.6%(4/14)，而在開始藥物治療后5年內(nèi)得到發(fā)作控制的56例患者中只有4例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率7.1%(4/56)，這表明發(fā)作在5年內(nèi)控制者停藥后復(fù)發(fā)可能性相對較小(P=0.012)，因此認(rèn)為發(fā)作控制時間>5年是影響癲癇患者停藥后復(fù)發(fā)的危險因素。Park等[21]回顧性分析了1組336例4年無發(fā)作后撤藥的癲癇患者，其中139例患者在撤藥過程中復(fù)發(fā)，即早期復(fù)發(fā)組(early relapse ER)；78例患者完全停藥后復(fù)發(fā)，即晚期復(fù)發(fā)組(late relapse LR)；其余119例完全停藥后至少3年內(nèi)無復(fù)發(fā)，即無復(fù)發(fā)組(seizure-free SF)；3組平均藥物反應(yīng)時間(開始治療至發(fā)作控制之間的時間)分別為(48.3±50.2)、(27.5±47.2)、(16.4±37.6)月，存在明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.001)，早期復(fù)發(fā)組與無復(fù)發(fā)組比較，癥狀持續(xù)時間(首次發(fā)作至發(fā)作控制之間的時間)>120月的患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險高達(dá)4.7倍，同樣間接反映抗癲癇藥物起效時間越長，撤藥后復(fù)發(fā)的風(fēng)險越高，說明藥物反應(yīng)時間越早，將來復(fù)發(fā)的可能性越小。PinelopiDragoumi等[22]觀察了303例新診斷的特發(fā)性癲癇，平均隨訪8.3(2～22)年，平均年齡6.7(1～14)歲，其中67例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率22.1%，結(jié)果也同樣顯示抗癲癇藥物在早期3個月控制發(fā)作與低復(fù)發(fā)率密切相關(guān)(P=0.013)?？傊?，盡管近年來針對抗癲癇藥物治療反應(yīng)時間與癲癇復(fù)發(fā)之間的關(guān)系研究有限，但現(xiàn)有的研究結(jié)果仍提示藥物反應(yīng)時間長與發(fā)作緩解后高復(fù)發(fā)率存在相關(guān)性。

3　影響抗癲癇藥物早期反應(yīng)的因素

早期藥物治療反應(yīng)是影響癲癇患者長期發(fā)作緩解率及緩解后復(fù)發(fā)率重要的因素之一，而影響早期藥物反應(yīng)的臨床因素有哪些呢？Park等[23]以抗癲癇藥物治療早期6個月無發(fā)作為主要終點，以抗癲癇藥物維持治療期間首次發(fā)作為次要終點，前瞻性地觀察了176例新診斷的癲癇患者，最終100例納入結(jié)果分析，共73例患者達(dá)到治療早期6個月無發(fā)作，結(jié)果發(fā)現(xiàn)發(fā)病年齡≤16歲的患者與發(fā)病年齡>16歲的患者比較，其早期藥物治療有效的可能性更小(OR=4.4，P=0.0081)，且藥物維持治療階段首次再發(fā)的時間更早(P=0.011)，因此認(rèn)為發(fā)病年齡是影響新診斷的癲癇患者早期藥物治療療效的重要因素。Dragoumi等[22]在上文已提及的一項研究中對影響早期藥物反應(yīng)的因素也進(jìn)行了深入的研究，70.3%的患者藥物治療后3個月內(nèi)達(dá)到發(fā)作控制獲得早期發(fā)作緩解，多因素分析提示發(fā)病年齡小(P=0.003)、多種發(fā)作類型(P<0.0001)、癲癇持續(xù)狀態(tài)史(P=0.045)是影響藥物早期療效的重要因素。Del Felice等[17]回顧性分析了來自意大利2個研究中心(Monza, Bari)的352例既往未經(jīng)過治療的癲癇患者，平均年齡31.5歲，共115例患者治療后立即發(fā)作控制并達(dá)到2年無發(fā)作獲得早期發(fā)作緩解，而38例患者在治療后至少24個月后發(fā)作控制并最終達(dá)到2年無發(fā)作獲得晚期發(fā)作緩解，將早期發(fā)作緩解組與晚期發(fā)作患者組比較，結(jié)果提示治療前發(fā)作次數(shù)及發(fā)作類型是2個獨立影響因素，治療前發(fā)作次數(shù)多及部分性發(fā)作是影響早期發(fā)作緩解的重要因素。同樣，Shen等[24]前瞻性地觀察了223例新診斷的癲癇患者，平均隨訪43個月。該研究將抗癲癇藥物治療后立即或6個月內(nèi)發(fā)作控制并持續(xù)至少1年無發(fā)作定義為早期發(fā)作緩解，而6個月后發(fā)作控制并持續(xù)至少1年無發(fā)作定義為晚期發(fā)作緩解，最終2組發(fā)作緩解率分別為51.6%和17.5%，結(jié)果同樣提示治療前發(fā)作頻繁(P=0.001)及多種發(fā)作類型(P=0.008)影響發(fā)作控制的時間點是影響早期藥物治療反應(yīng)的重要因素。Incecik等[25]回顧性分析了84例伴中央-顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇患者，其中72例患者第1年內(nèi)首次單藥治療有效，而12例患者第1年內(nèi)首次單藥治療失敗，單因素分析提示發(fā)病年齡早、表現(xiàn)為全面發(fā)作及發(fā)作頻率高與首藥早期治療失敗相關(guān)，而多因素分析顯示發(fā)病年齡是唯一的獨立影響因素。Incecik等[26]同樣回顧性分析了1組兒童失神癲癇患者(共52例)，42例患者對第1種抗癲癇藥物治療有效，10例首藥治療失敗，單因素分析提示發(fā)病年齡小、多種發(fā)作類型、腦電圖提示光驚厥反應(yīng)等與首藥治療失敗明顯相關(guān)，多因素分析顯示腦電圖光驚厥反應(yīng)是影響首藥治療的唯一因素。

4　總結(jié)與展望

綜上所述，臨床研究提示早期藥物反應(yīng)是影響癲癇患者長期發(fā)作緩解的重要因素，抗癲癇藥物治療反應(yīng)時間與癲癇緩解后復(fù)發(fā)明顯相關(guān)，而影響早期藥物反應(yīng)的臨床相關(guān)因素包括發(fā)病年齡、多種發(fā)作類型、癲癇持續(xù)狀態(tài)史、發(fā)作類型、治療前發(fā)作次數(shù)、發(fā)作頻率、腦電圖結(jié)果等。早期藥物反應(yīng)影響患者遠(yuǎn)期預(yù)后的具體機(jī)制尚不明確，有學(xué)者認(rèn)為早期治療失敗，癲癇反復(fù)發(fā)作是因，發(fā)展為難治性癲癇是果；也與學(xué)者更傾向于認(rèn)為早期治療失敗是癲癇固有嚴(yán)重性的表現(xiàn)，并非導(dǎo)致難治性癲癇的原因。目前大量臨床研究對早期藥物反應(yīng)的時間定義不完全一致，包括2、3、6個月、1、2年等,有待設(shè)計規(guī)范、嚴(yán)謹(jǐn)、統(tǒng)一的多中心、前瞻性研究進(jìn)一步明確一個更為具體的定義，既能縮短評估時間，又能可靠地預(yù)測癲癇患者的長期預(yù)后。

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