阿爾茨海默病與2型糖尿病的相關性研究進展

張崢　張兆輝

阿爾茨海默病(Alzheimer disease， AD)是以漸進性記憶減退、認知功能障礙以及其他神經精神癥狀和行為障礙為表現的神經退行性疾病，是癡呆最常見的形式。2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM)是臨床常見的復雜的異質性的糖代謝性疾病，可產生一系列慢性并發癥如心腦血管病變、腎臟病變、視網膜病變及周圍神經病變，其與中樞神經系統的變性及損傷也有著密切的聯系。糖尿病患者的認知功能障礙的發生率較高，因此也更容易發展成為AD。近年來大量的流行病學及生物學研究證實2型糖尿病和AD在分子及細胞水平均有著密切的病理生理學聯系。有學者認為AD在分子及生物學特征與糖尿病重疊，是一種選擇性作用于大腦的糖尿病類型，應定義AD為“3型糖尿病”[1]。

目前AD和T2DM兩種疾病之間聯系機制尚未得到確切定論，國內外近些年研究認為AD和T2DM發病病理生理聯系的可能與蛋白異常聚集、胰島素細胞信號轉導異常、炎癥反應、氧化應激、線粒體功能障礙、AGEs、肥胖、TGF-β和遺傳等因素有關。由于兩種疾病單獨發生時治療方案不同，闡明兩種疾病之間病理聯系對于AD合并2TDM恰當的治療策略的研究至關重要。本文總結了AD和2TDM兩種疾病相關聯系的最新研究進展，為今后臨床病理機制研究及治療策略提供理論基礎。

1　流行病學研究

2型糖尿病和AD都是年齡相關性疾病，兩者發病率及患病率均隨年齡增長而增加，目前這兩種疾病已成為全世界廣泛威脅老年人口身心健康的重要問題。據統計，到2030年約有6.94億糖尿病患者及0.88億AD患者[2]，且T2DM占糖尿病類型的絕大部分。許多研究認為 T2DM與AD有密切關系。1991年Ott等人首先提出糖尿病患者發生AD的概率約是非糖尿病患者的兩倍[3]。之后，1個關于美國人口的縱向研究提示2型糖尿病是AD的最強危險因素[4]。除此之外，大量研究證實，T2DM發生認知功能障礙的風險相比正常人顯著增加，T2DM和各種類型癡呆的發生均具有很強相關性，其中2型糖尿病患者罹患AD的機率比非2型糖尿病患者增加了50%～60%[5]。一項包含14個人群縱向研究的系統性的綜述發現，在大多數研究中，糖尿病患者各種類型的癡呆發生率均高于非糖尿病患者。而中年T2DM患者的更是增加了罹患AD的長期風險[6]。據統計，在超過65歲人群中2型糖尿病患病率約12%～25%，全世界1/10～1/15癡呆病例是由于2型糖尿病；如果把糖尿病前期考慮在內，這個比例增加至1/7～1/10[7]。在梅奧診所阿爾茨海默病患者注冊中心一項以社區為基礎的對照研究中分別檢測AD患者及對照組非AD人群的DM及糖耐量異常的患病率；該研究表明，在AD患者中有80%的人可能會出現糖尿病(35%)或葡萄糖不耐受(46%)[8]。另有研究提出改善T2DM狀況可以延緩、阻止AD病理機制的進展，因此預防和控制糖尿病可能會降低AD疾病發生的風險[9]。此外，Sanz 等[10]在研究中證實合并T2DM的AD患者機能狀態明顯弱于非T2DM患者，根據流行病學調查結果和兩種疾病的部分病理生理相似性，提示兩種疾病存在互相關聯。

2　病理機制研究

2.1AD

AD是以β-淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)沉積形成老年斑(senile plaques， SPs)、tau蛋白過度磷酸化形成神經細胞內神經元纖維纏結(neurofibrillary tangles，NFTs)，以及神經元死亡為主要發病機制的漸進性癡呆。目前關于AD的動物實驗研究致力于了解其病理生理機制及嘗試新的治療方法，然而動物實驗尚未成功應用于治療人類患者。在AD發病機制中老年斑的形成起著關鍵作用，而它的核心成分是Aβ，因此Aβ在大腦的聚集和異常沉積是AD發病機制中的首要和中心環節[11]。Aβ由淀粉樣體前體蛋白(β- amyloid precursor protein， APP)在β-分泌酶 和γ-分泌酶兩種酶作用下連續裂解出來的，當某些原因導致APP代謝異常時Aβ生成增多和(或)降解減少就會造成 Aβ大量沉積。神經原纖維纏結是由tau蛋白的聚集引起的，它是神經細胞內部結構的組成部分，與微管結構和功能有關，可以促進神經轉運。正常情況tau蛋白的磷酸化和去磷酸化處于動態平衡之中，當某些原因致使tau蛋白磷酸化的速度高于去磷酸化速度時體內的tau蛋白就會增加，隨之自我聚集到纏結中，促進微管分解，并抑制神經轉運。tau蛋白過度磷酸化加速形成NFTs，并阻止神經元細胞功能。在AD中Aβ蛋白斑塊和 tau纖維纏結破壞大腦神經突觸。由于神經遞質通過突觸釋放和傳遞將信息從一個細胞傳遞到另一個細胞，結果則導致大腦的通訊網絡中斷。此外，疾病早期階段炎癥反應與氧化應激也是AD特征性病理改變[12]。

2.2T2DM

T2DM特征性表現為高血糖、高胰島素血癥和胰島素抵抗。2型糖尿病患者不能正確處理胰島素信號，致使機體產生胰島素抵抗，即機體細胞無法對肝、肌肉和脂肪組織中正常水平的胰島素作出充分反應。在正常肝臟組織中胰島素抑制葡萄糖釋放，但存在胰島素抵抗時肝臟不適當地將葡萄糖釋放到血液中。起初,由于肌肉和脂肪組織失去有效利用胰島素的能力，胰腺β細胞產生越來越多的胰島素來滿足組織對胰島素需求。當胰腺失去了產生足夠的胰島素來抵消胰島素抵抗的能力，血糖水平不再被控制在正常范圍，從而導致糖尿病發生。胰島素抵抗與β細胞功能障礙(胰島素分泌)在不同個體中比例不同，有些人以是胰島素抵抗為主伴輕微胰島素分泌缺陷，有些人以胰島素缺乏為主伴輕微胰島素抵抗。許多人認為T2D是影響成年人的最主要的糖尿病形式，但由于飲食結構不合理、運動減少、遺傳以及其他外部因素導致的驚人增長的肥胖率，這也成為一個日益嚴重的兒童問題。雖然T2D的病因尚不清楚，但目前已經明確了幾個與T2D和胰島素抵抗相關的潛在的重要機制：脂肪細胞的脂質分解增多、腸促胰素的抵抗和缺乏、血液中的高胰高血糖素水平、腎臟保鈉保水作用的增加、中樞神經系統對新陳代謝的不合理調節。

2.3AD和T2DM相關病理機制聯系

2.3.1胰島素缺乏和抵抗

胰島素抵抗和缺乏是T2DM的主要特征。近年來大量研究表明它們也參與了AD的發病機制。除了大腦產生的胰島素，外周胰島素可通過選擇性分布地胰島素受體蛋白進入中樞神經系統。在AD患者腦組織中胰島素抵抗是由于大腦胰島素受體的敏感性改變而產生的，該受體可影響代謝降解以及β淀粉樣蛋白和tau蛋白的表達[13]。除此之外，研究表明Aβ寡聚體能與海馬神經元相結合，使樹突胰島素受體(IRs)從胞膜上移除下來，導致AD發病機制。乙酰膽堿是一種由膽堿乙酰轉移酶(ChAT)酶合成，并由神經系統的神經遞質分泌的有機化學物質，而膽堿乙酰轉移酶由胰島素和胰島素樣生長因子1(IGF- 1)刺激后表達。當胰島素或IGF-1受體陽性神經元的聯合定位減少時乙酰膽堿的生成也減少，從而導致了AD的進展[14]。除了分解胰島素和IGF-1，胰島素降解酶(IDE)可有效降解聚集的Aβ[15]。當處于胰島素抵抗的環境時胰島素可能競爭性抑制胰島素降解酶，從而阻礙Aβ蛋白的降解，增加其神經毒性，促進AD的發生[16]。此外，胰島素抵抗和缺乏也能通過活化糖原合成酶激酶-3β而增加tau蛋白的磷酸化，導致AD的發展[17]。考慮到以上的所有證據，本研究認為胰島素缺乏和胰島素抵抗是T2DM和AD之間主要的病理生理學的聯系之一。

2.3.2蛋白聚集

T2DM和AD均為蛋白質聚集性疾病。2型糖尿病時胰島β-細胞內淀粉樣斑塊逐漸沉積導致β-細胞功能障礙，進而導致機體葡萄糖穩態破壞；另一方面淀粉樣蛋白纖維聚集在AD患者腦組織中，導致神經元丟失，進而導致認知能力下降。有趣的是，這兩種沉積物具有相似的外觀(線性)和結構(β-折疊), 且都是通過自組裝球形寡聚物聚集[18]。T2DM中蛋白沉積物是由一種稱胰島淀粉樣多肽(IAPP)或胰淀素的37-氨基酸多肽聚集形成，然而AD蛋白斑塊與42-氨基酸多肽(Aβ)的聚集有關[19]。機體正常條件下短Aβ(39-42氨基酸)是由淀粉樣前體蛋白(APP)經β和γ酶蛋白酶水解生成的。當在AD條件下更易聚集和沉積大分子Aβ持續生成。正常生理條件下胰島淀粉樣多肽和胰島素以固定的比例分泌。然而由于在T2DM中胰島素分泌紊亂，β細胞不能正常分泌胰淀素，其在β細胞內積累,導致β-細胞的破壞。此外，Janson等[20]研究證實APP和IAPP存在90%結構相似性，這進一步證實了T2DM和AD存在直接的病理生理聯系。2015年轉基因小鼠在體實驗提示pro-IAPP和IAPP在大腦和血管Aβ沉積物中形成[21]。盡管IAPP的來源尚不清楚(它可能是在大腦中產生的，也可能來自于胰腺)，但這種情況表明T2DM與AD之間存在較多的分子聯系。顯然,大的不溶性淀粉樣蛋白(胰淀素和Aβ)的積累是2型糖尿病和AD共同的一種病理特征。

Tau蛋白是一種在神經元中廣泛發現的微管相關蛋白，tau的過度磷酸化可引起導致AD的神經原纖維纏結。在AD中微管相關蛋白tau過度磷酸化形成的神經纖維纏結(NFT)是一種重要的病理特征。這些蛋白質也可在罹患T2DM的大鼠和人胰島細胞中觀察到。除此之外，tau蛋白磷酸化的關鍵酶GSK-3β的激活是AD和T2DM另一共同機制，其可使糖原合酶的磷酸化,從而導致二型糖尿病的和AD發病。

2.3.3高胰島素血癥

高胰島素血癥是T2DM早期標志，有研究顯示高胰島素血癥也與認知功能障礙有關，它可通過各種間接機制提高Aβ水平導致記憶力衰退，乃至進展為AD。雖然大腦胰島素受體的結構和功能與外周胰島素受體不同，但發現胰島素水平過高與中樞神經系統相關功能下降。Frolich等首先觀察到在散發性AD中大腦中胰島素結合活性增加[22]。盡管胰島素結合活性增加，AD大腦中胰島素受體活性降低[23]。與胰島素抵抗一致, 這表明在T2DM背景下AD患者高胰島素血癥的作用。在AD大腦促進胰島素和胰島素生長因子信號通路的分子基因表達水平被改變[24]。Craft等[25]通過臨床實驗比較了AD患者與對照組非AD患者腦脊液和血漿胰島素水平，在AD患者中檢測到血漿高胰島素血癥，但在對照組中沒有，這表明在胰島素抵抗的情況下高胰島素血癥和AD之間存在一定聯系；同時2個美國人群中進行的縱向研究結果提示,高胰島素血癥患AD風險更高[26]。此外，胰島素抵抗也可作用于血管，從而導致認知障礙。因此，高胰島素血癥是T2DM和AD之間主要的獨特的病理橋梁之一。

2.3.4炎癥反應

越來越多的證據表明，慢性炎性通路是參與T2DM和AD發病機制的一個新興因素，并提示T2DM與AD之間存在潛在聯系。研究表明，2型糖尿病中胰島素抵抗與高水平的炎癥介質如IL-6及CRP等的存在有關。炎癥標志物水平的升高可導致免疫反應的功能失調，進而導致胰島素抵抗。Suzuki等[27]的研究表明糖尿病認知功能損傷患者的血腫瘤壞死因子α(TNF-α)白細胞介素 6( IL-6 )水平較高，且與認知損傷程度存在相關性。與此一致的是，在AD臨床癥狀出現前可以檢測到炎性標志物的激活，且參與病變發展。AD患者中也可觀察到炎癥介質的累積。研究發現炎癥指標C反應蛋白在T2DM患者體內含量顯著增加，而且在AD患者的老年斑和神經纖維纏結中檢測到高水平表達[28 ]，此外，有研究表明C反應蛋白與AD發生風險有關[29]。在小鼠AD模型中慢性神經炎癥是AD的一項重要指標，慢性神經炎癥時小膠質細胞(腦內免疫效應細胞//大腦中的巨噬細胞作為第一道屏障)吞噬Aβ后被激活，同時釋放IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α。此后，這些炎癥因子加速了AD大腦以神經元缺失為主的病理過程[30]。一項關于墨西哥T2DM患者最近的一項研究顯示，慢性炎癥是認知衰退的一個重要風險因素[31]。同時另一個最近研究發現，與健康對照組相比，T2DM患者IL-1β,IL-6,TNF-α,c反應蛋白和促炎癥介質的水平有顯著增高。因此，本研究可以認為T2DM通過激活大腦中的促炎性細胞因子，引發神經炎癥，從而促進了AD的發展。

2.3.5氧化應激和線粒體功能障礙

氧化應激和線粒體功能障礙也可能是T2DM與AD之間存在的共同的病理生理聯系。在氧化應激中發揮主要作用的是過量的活性氧自由基(reactive oxygenspecies， ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen species， RNS)， 細胞內氧化應激增強是由于ROS/RNS與細胞的抗氧化機制失衡引起。肝臟的異常葡萄糖代謝也會影響大腦，增加活性氧(ROS)和活性氮(RNS)的產生。ROS和RNS的過度生成進一步影響細胞的抗氧化能力，導致蛋白質和/或脂質過氧化進而導致T2DM[32]和AD[33]。AD機制中ROS(過氧化氫、羥基、超氧化物)靶向損害核酸、脂質和線粒體蛋白, 其反過來增加ROS產生，并啟動Aβ聚集, tau磷酸化和神經原纖維纏結的形成[34]。神經元功能正常時線粒體利用90%的生成的腺苷三磷酸(ATP)。然而，由于線粒體功能障礙，代謝能力喪失導致神經元變性[35]。氧化應激是導致T2DM中胰島素抵抗和β細胞功能障礙的最常見致病因素之一[36]。氧化應激可引發炎癥進而增加炎癥介質釋放如細胞因子和ILs，在AD的發病機制中發揮著更大的作用；另一方面炎癥被認為是T2DM中重要的病理生理過程，可能在T2DM患者發展AD和AD患者T2DM進展中發揮重要作用[37]。

2.3.6肥胖

許多研究已證實肥胖是T2DM合并AD的重要危險因素，其潛在的機制可能與高血糖、胰島素抵抗、氧化應激、晚期糖基化終末產物蓄積有關。80%～90%的T2DM患者可診斷為肥胖，這清楚地表明了T2DM與肥胖癥之間有一定聯系。肥胖患者由于機體細胞長期營養過剩，導致線粒體功能受損、脂質代謝、炎癥和ROS過度生成[38]，進而引起新陳代謝障礙，誘發胰島素抵抗以及β細胞功能障礙,最終導致胰島素缺乏。胰島素缺乏時體內多余的營養物質會增加血液中葡萄糖的積累。雖然并不是所有的肥胖患者都出現高血糖，但是有學者報道當β細胞功能障礙與營養過剩共存時有易患2型糖尿病的傾向[39]。一項Meta分析表明，中年體重增加會增加患癡呆的可能性[40]。根據瑞典一項為期18年的研究結果顯示，在70歲時體重指數(BMI)的每增加1%，就會增加36%的罹患AD的風險[41]。此外，也有研究提示腰圍和海馬萎縮之間存在一定聯系，意味著AD患者可能腰圍更大，血漿中高密度脂蛋白的濃度較低，葡萄糖和甘油三酯的水平更高[42]。

2.3.7糖基終末化產物

T2DM與AD聯系的另一種可能機制是糖基終末化產物(Advanced Glycation End Products,AGEs)。AGEs是由氨基酸、蛋白質、核酸和脂質等物質所具有的游離氨基和存在于還原糖分子中的醛基發生反應的終產物，其易與相鄰蛋白上游離的氨基以共價鍵結合，形成AGEs交聯結構，而且不容易被蛋白酶降解。在正常的衰老過程中AGEs累積在不同的細胞類型中，但是在糖尿病和AD患者中他們的累積速率顯著增加[43]。在2型糖尿病中長期的高血糖可加速AGEs聚集[44]，其末梢和中樞神經系統、視網膜血管和腎臟中廣泛存在著AGEs。AGEs與其受體RAGE結合后會激活體內多種致炎因子并產生大量氧自由基，進而導致腦內細胞發生氧化應激損傷。 目前體外研究已發現AGEs可造成tau蛋白的過度磷酸化和Aβ的聚集，從而加速AD進展。因此，一些研究人員提出將血清或腦脊液 AGEs水平作為判斷早期AD的指標。

2.3.8載脂蛋白E

載脂蛋白E(Apolipoprotein E，ApoE)是一種脂蛋白，主要在肝臟和大腦中表達并參與膽固醇的運輸。ApoE的缺乏導致血漿膽固醇水平升高。高膽固醇血癥直接參與T2DM的病理生理學發生機制，也被認為是AD的1個獨立的危險因素。在ApoE各種亞型中高加索AD患者頻率最高的是ApoEε3(59.4%)[45]。而發展為AD的2型糖尿病患者中發現的主要亞型是ApoEε4[46]。流行病學調查顯示，apoEε4純合子與家族型和散發性AD都有關，與青年發病的AD也有關[47]。AD患者ApoEε4具有使Aβ沉積和阻礙其清除的能力[48]。apoEε4同樣也抑制了胰島素信號轉導，導致磷脂酰肌醇3激酶磷酸化，細胞內Ca2+釋放，磷脂酰肌醇3激酶和二酰基甘油結構微調，引起神經元死亡。apoEε4還可以通過異構重建低密度脂蛋白，影響神經元細胞內外的膽固醇分布和代謝，損傷神經元功能。在2型糖尿病患者中發現增加的ApoE與胰島淀粉樣多肽結合，導致胰島淀粉樣多肽在胰島β細胞更高的累積，從而導致2型糖尿病病情的惡化[49]。因此, 可觀察到攜帶ApoEε4的糖尿病患者的認知功能水平下降；另一方面在攜帶ApoEε4等位基因的AD患者中也觀察到IDE水平降低，其通常參與大腦Aβ的降解[50]。

2.3.9轉化生長因子-β

轉化生長因子-β (TGF-β)是存在多種細胞類型中的一種蛋白質，包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3共3個亞型，其作用是維持細胞增殖、分化、凋亡及其他細胞功能。在糖尿病患者中TGF-β1的表達是由高血糖引起的，因此與健康人相比，糖尿病患者TGF-β1增加。TGF-β1作為炎癥反應介質，在糖尿病患者中可以對慢性炎性疾病起到突出的抑制作用。在腦組織中TGF-β是由神經細胞分泌，對中樞神經系統炎癥和損傷有一定的保護作用，還調節神經元的生長和存活。據報道在AD的轉基因動物模型中TGF-β1有助于清除小膠質Aβ和斑塊[51]。因此, TGF-β的有益作用可以作為通過預防Aβ沉積靶向治療AD的新型方法。據報道,神經細胞主要表達TGF-β2受體,其減少可導致AD致病機制的發生[52]。在AD小鼠細胞及人工培養細胞中均可觀察到隨著年齡增長神經的TGF-β信號減少及Aβ過度沉積，從而導致神經變性進而產生AD[53]。

2.3.10胰島素降解酶

AD和T2DM存在的共同代謝紊亂還包括胰島素降解酶缺乏。胰島素降解酶(Insulin degradation enzyme，IDE)是一種高度進化保守的金屬鋅蛋白酶，它可以降解胰島素及β-淀粉樣蛋白等不同序列和結構的生物活性肽，使其失去活性。Mittal等[54]表示AD是一種神經內分泌紊亂疾病，而IDE可能通過調節Aβ降解改變T2DM代謝途徑，在調節血糖水平方面起著很重要的作用。淀粉樣蛋白沉積是T2D和AD共享的病理特征，其主要來自于T2DMβ細胞中的胰島淀粉樣多肽(APP)以及AD神經元中的Aβ，而IDE 的相對缺乏則會使得 β- AP 積聚形成老年斑， 加速AD進程。對于IDE在糖尿病治療中的作用解釋，學界一直存在分歧。基于降低血漿胰島素水平的能力，許多研究人員認為IDE失活或IDE合成抑制可能有助于控制血糖的新陳代謝[55]。然而，最近研究人員報道在人體內IDE活性對維持正常的胰島素敏感性至關重要[56]，因此IDE刺激是否對AD及T2DM治療有益還需更多動物實驗及臨床研究驗證。

2.3.11其他

T2DM及AD之間尚存在密切的遺傳學聯系，近年來研究提示攜帶ApoE4基因、IDE基因、BDNF基因、IB1基因的T2DM患者罹患AD危險性均有一定程度增加。有研究報道AMPK的激活可導致糖尿病模型大鼠的認知障礙[57]，提示腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)可能是T2DM和AD共同的病理生理學機制之一。此外，丁酰膽堿酯酶、乙酰膽堿轉移酶等均被證實可能與AD和T2DM的病理機制密切相關。

3　治　療

目前臨床上尚缺乏糖尿病伴AD的有效治療手段，鑒于流行病學及動物實驗研究等均提示AD和T2DM之間有著一定的病理機制聯系，現階段研究認為臨床使用的部分抗糖尿病藥物對阿爾茨海默病引起的認知功能下降有調節作用[58]如二甲雙胍、磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物、鼻內胰島素、胰高血糖素樣肽受體激動劑和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑。此外，尚有葡萄糖激酶激動劑、淀粉樣蛋白、多巴胺受體激動劑、膽汁酸螯合劑等。大多數的抗糖尿病藥物都是通過維持血漿葡萄糖水平的機制，調節炎癥級聯反應，并在ROS和抗氧化劑之間建立平衡，從而延緩AD過程。近年來一些嘗試利用抗糖尿病藥物靶向治療AD的臨床實驗已開展，關于T2DM及AD相關性的研究成果為未來新的治療及干預方案提供了實驗動力。目前使用這些藥物來治療 AD仍處于臨床試驗階段，因此需要更多的實驗來證實各種藥物療法的優點及局限性。此外，闡明抗糖尿病藥物在治療AD中的作用也有利于破譯疾病信息，并為未來提供合理有效的治療手段。

4　結束語

T2DM和AD均是常見的年齡相關疾病，以前常被認為是兩種獨立的代謝性疾病；近年來隨著對兩種疾病廣泛深入的研究，越來越多證據提示兩者存在共同的病理生理機制和信號通路。因此，共同的預防和藥物治療手段應該對兩種疾病均有效，這對于老年癡呆的防治乃至糖尿病的治療意義重大。截至目前，尚缺乏T2DM合并AD有效的預防和藥物治療手段，未來需要更多的臨床實驗及研究來進一步地詳細地解釋兩者之間的關系，從而實現更加有效的預防及治療。

[1]de la Monte SM,Wands JR.Alzheimer's disease is type 3 diabetes-evidence reviewed[J].J Diabetes Sci Technol,2008,2(6):1101-1113.

[2]Prince M,Bryce R,Albanese E,et al.The global prevalence of dementia: a systematic review and metaanalysis[J].Alzheimers Dement,2013,9(1):63-75.e2.

[3]Ott A,Stolk RP,Van Harskamp F,et al.Diabetes mellitus and the risk of dementia: The Rotterdam Study[J].Neurology,1999,53(9):1937-1942.

[4]Luchsinger JA,Reitz C,Honig LS,et al.Aggregation of vascular risk factors and risk of incident Alzheimer disease[J].Neurology,2005,65(4):545-551.

[5]Talbot K,Wang HY,Kazi H,et al.Demonstrated brain insulin resistance in Alzheimer's disease patients is associated with IGF-1 resistance, IRS-1 dysregulation, and cognitive decline[J].J Clin Invest,2012,122(4):1316-1338.

[6]Biessels GJ,Staekenborg S,Brunner E,et al.Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review[J].Lancet Neurol,2006,5(1):64-74.

[7]Centres for Disease Control and Prevention[J].National Diabetes Fact Sheet,2011, http://www.cdc.gov/ diabetes/ pubs/pdf/ndfs_2011.pdf.2013 (accessed June 23, 2013).

[8]Janson J,Laedtke T,Parisi JE.et al. Increased risk of type 2 diabetes in Alzheimer disease[J].Diabetes, 2004, 53(2):474-481.

[9]Roberts RO,Knopman DS,Geda YE,et al.Association of diabetes with amnestic and nonamnestic mild cognitive?impairment[J].Alzheimers Dement,2014,10(1):18-26.

[10] Sanz CM,Hanaire H,Vellas BJ,et al.Diabetes mellitus as a modulator of functional impairment and decline in Alzheimer's disease. The Real.FR cohort[J].Diabet Med,2012,29(4):541-548.

[11] Liu CC,Zhao N,Yamaguchi Y,et al.Neuronal heparan sulfates promote amyloid pathology by modulating brain amyloid-β clearance and aggregation in Alzheimer's disease[J].Sci Transl Med,2016,8(332):332ra44.

[12] Fischer R,Maier O.Interrelation of oxidative stress and inflammation in neurodegenerative disease:role of TNF[Z],2015:610813.

[13] De Felice FG,Lourenco MV,Ferreira ST.How does brain insulin resistance develop in Alzheimer's disease? [J].Alzheimer's Dement, 2014,10(1 Suppl):S26-S32.

[14] Cai ZY,Xiao M,Chang LY,et al.Role of insulin resistance in Alzheimer's disease[J].Metab Brain Dis,2015,30(4):839-851.

[15] Moloney AM,Griffin RJ,Timmons SA,et al.Defects in IGF-1 receptor, insulin receptor and IRS-1/2 in Alzheimer's disease indicate possible resistance to IGF-1 and insulin signalling[J].Neurobiol Aging,2010,31(2):224-243.

[16] Plum L,Schubert M,Brüning JC.The role of insulin receptor signaling in the brain[J].Trends Endocrinol Metab,2005,16(2):59-65.

[17] Kremer A,Louis JV,Jaworski T,et al.GSK3 and alzheimer's disease: facts and fiction[J].Front Mol Neurosci,2011,4:17.

[18] Drives"misfolding" XA.In protein amyloid fiber formation[J].Amyloid,2007,14(2):119-131.

[19] Vetrivel KS,Thinakaran G.Amyloidogenic processing of beta-amyloid precursor protein in intracellular compartments[J].Neurology,2006,66(2 Suppl 1):S69-S73.

[20] Janson J,Laedtke T,Parisi JE,et al.Increased risk of type 2 diabetes in Alzheimer disease[J].Diabetes,2004,53(2):474-481.

[21] Oskarsson ME,Paulsson JF,Schultz SW,et al.In vivo seeding and cross-seeding of localized amyloidosis: a molecular Link between type 2 diabetes and Alzheimer disease[J].Am J Pathol,2015,185(3):834-846.

[22] Fr?lich L,Blum-Degen D,Bernstein HG,et al.Brain insulin and insulin receptors in aging and sporadic Alzheimer's disease[J].J Neural Transm,1998,105(4/5):423-438.

[23] Fr?lich L,Blum-Degen D,Riederer P,et al.A disturbance in the neuronal insulin receptor signal transduction in sporadic Alzheimer's disease[J].Ann N Y Acad Sci,1999,893:290-293.

[24] Steen E,Terry BM,Rivera EJ,et al.Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling mechanisms in Alzheimer's disease is this type 3 diabetes? [J].J Alzheimer's Dis ,2005,7(1):63-80.

[25] Craft S,Asthana S,Schellenberg G,et al.Insulin metabolism in Alzheimer's disease differs according to apolipoprotein E genotype and gender[J].Neuroendocrinology,1999,70(2):146-152.

[26] Luchsinger JA,Tang MX,Shea S,et al.Hyperinsulinemia and risk of Alzheimer disease[J].Neurology,2004,63(7):1187-1192.

[27] Suzuki M,Umegaki H,Ieda S,et al.Factors associated ith cognitive impairment in elderly patients with dia-betes mellitus[J].J Am Geriatr Soc,2006,54(3):558-559.

[28] Festa A,D'agostino R,Tracy RP,et al.Elevated levels of acute-phase proteins and plasminogen activator inhibitor-1 predict the development of type 2 diabetes: the insulin resistance atherosclerosis study[J].Diabetes,2002,51(4):1131-1137.

[29] Engelhart MJ,Geerlings MI,Meijer J,et al.Inflammatory proteins in plasma and the risk of dementia: the Rotterdam study[J].Arch Neurol,2004,61(5):668-672.

[30] Rosenberg PB.Clinical aspects of inflammation in Alzheimer's disease[J].Int Rev Psychiatry,2005,17(6):503-514.

[31] Lavielle P,Talavera JO,Reynoso N,et al.Prevalence of cognitive impairment in recently diagnosed type 2 diabetes patients: are chronic inflammatory diseases responsible for cognitive decline?[J].PLoS One,2015,10(10):e0141325.

[32] Yang H,Jin X,Lam K,et al.Oxidative stress and diabetes mellitus[J].Clin Chem Lab Med,2011,49(11):1773-1782.

[33] Pratico D,Sung S.Lipid peroxidation and oxidative imbalance:early functional events in Alzheimer's disease.J Alzheimer's Dis,2004,6(2):171-175.

[34] Clark TA,Lee HP,Rolston RK,et al.Oxidative stress and its implications for future treatments and management of alzheimer disease[J].Int J Biomed Sci,2010,6(3):225-227.

[35] Orth M, Schapira A. Mitochondria and degenerative disorders[J]. Am J Med Genet,2001,106(1): 27-36.

[36] Ceriello A, Motz E. Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying insulin resistance, diabetes, and cardiovascular disease? The common soil hypothesis revisited[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2004,24(5): 816-823.

[37] Mahboobi H,Golmirzaei J,Gan SH,et al.Humanin: a possible linkage between Alzheimer's disease and type 2 diabetes[J].CNS Neurol Disord Drug Targets,2014,13(3):543-552.

[38] Hotamisligil GS,Erbay E.Nutrient sensing and inflammation in metabolic diseases[J].Nat Rev Immunol,2008,8(12):923-934.

[39] Kahn SE,Hull RL,Utzschneider KM.Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes[J].Nature,2006,444(7121):840-846.

[40] Anstey KJ,Cherbuin N,Budge M,et al.Body mass index in midlife and late-life as a risk factor for dementia: a meta-analysis of prospective studies[J].Obes Rev,2011,12(5):e426-e437.

[41] Gustafson D,Rothenberg E,Blennow K,et al.An 18-year follow-up of overweight and risk of Alzheimer disease[J].Arch Intern Med,2003,163(13):1524-1528.

[42] Razay G,Vreugdenhil A,Wilcock G.The metabolic syndrome and Alzheimer disease[J].Arch Neurol,2007,64(1):93-96.

[43] Takeuchi M,Yamagishi S.Alternative routes for the formation of glyceraldehyde-derived AGEs (TAGE) in vivo[J].Med Hypotheses,2004,63(3):453-455.

[44] Singh VP,Bali A,Singh N,et al.Advanced glycation end products and diabetic complications[J].Korean Journal of Physiology & Pharmacology,2014,18(1):1-14.

[45] Farrer LA,Cupples LA,Haines JL,et al.Effects of age,sex,and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype andAlzheimer disease:a meta-analysis[J].JAMA,1997,278(16):1349-1356.

[46] Malek-Ahmadi M,Beach T,Obradov A,et al.Increased alzheimer's disease neuropathology is associated with type 2 diabetes and ApoE ε.4 carrier status[J].Curr Alzheimer Res,2013,10(6):654-659.

[47] Petanceska SS,Gandy S.The phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor wortmannin alters the metabolism of the Alzheimer's amyloid precursor protein[J].J Neurochem,1999,73(6):2316-2320.

[48] Akter K,Lanza E,Martin SA,et al.Diabetes mellitus and Alzheimer's disease:shared pathology and treatment? [J].Br J Clin Pharmacol,2011,71(3):365-376.

[49] Lei P,Wu WH,Li RW,et al.Prevention and promotion effects of apolipoprotein E4 on amylin aggregation[J].Biochem Biophys Res Commun,2008,368(2):414-418.

[50] Fern ndez-Gamba A,Leal MC,Morelli L,et al.Insulin-degrading enzyme: structure-function relationship and its possible roles in health and disease[J].Curr Pharm Des,2009,15(31):3644-3655.

[51] Wyss-Coray T,Lin C,Yan F,et al.TGF-beta1 promotes microglial amyloid-beta clearance and reduces plaque burden in transgenic mice[J].Nat Med,2001,7(5):612-618.

[52] Flanders KC,Ren RF,Lippa CF.Transforming growth factor-betas in neurodegenerative disease[J].Prog Neurobiol,1998,54(1):71-85.

[53] Tesseur I,Zou K,Esposito L,et al.Deficiency in neuronal TGF-beta signaling promotes neurodegeneration and Alzheimer's pathology[J].J Clin Invest,2006,116(11):3060-3069.

[54] Mittal K,Mani RJ,Katare DP.Type 3 diabetes: cross talk between differentially regulated proteins of type 2 diabetes mellitus and alzheimer's disease[J].Sci Rep,2016,6(25589):25589.

[55] Costes S,Butler PC.Insulin-degrading enzyme inhibition, a novel therapy for type 2 diabetes?[J].Cell Metab,2014,20(2):201-203.

[56] Tang WJ.Targeting insulin-degrading enzyme to treat type 2 diabetes mellitus,Trends Endocrinol[J].Metab,27(1):24-34.

[57] Zhu B,Jiang RY,Yang C,et al.Adenosine monophosphate activated protein kinase activation mediates the leptin-induced attenuation of cognitive impairment in a streptozotocin-induced ratmodel[J].Exp Ther Med,2015,9(5):1998-2002.

[58] Cummings JL.Use of cholinesterase inhibitors in clinical practice: evidence-based recommendations[J].Am J Geriatr Psychiatry,2003,11(2):131-145.