淺談抗真菌藥物作用靶點機理與新藥的研發

董 卓

（唐山職業技術學院臨床醫學系，河北 唐山 063000）

目前在臨床上，真菌感染發病率相對較高，且極大的引起了人們的重視和關注。真菌感染根據國際醫學界通行標準可分為三類，即系統性、皮膚、淺表性等真菌病，其中病情較為嚴重者為系統性真菌病，其會危及患者生命，而其病因主要為機體免疫功能受損。而針對真菌感染，臨床主要采取抗真菌藥物加以治療，而根據結構可將藥物分為嘧啶類、環吡司胺類、甲嗎啉類、丙胺類、氮唑類、氨基酸類、核苷酸類、糖脂類、脂肽類、多烯類、稠環芳香族類。而根據作用機理分為作用于真菌蛋白質合成、真菌核苷酸、真菌細胞膜、真菌細胞壁等。因此本文特將抗真菌藥物作用靶點機理與新藥的研發綜述如下。

1 抗真菌藥物作用靶點機理

1.1 抑制真菌細胞壁合成

人類細胞與真菌細胞的主要不同點在于真菌的細胞壁，而其以甘露醇糖蛋白、幾丁質、葡聚糖等為主要組成成分。作為抗真菌藥物的作用靶點，真菌細胞壁受到了廣泛關注，且通過對其組成成分的合成進行干擾和抑制，則能對真菌實現有效的抑制和殺滅。而抗真菌藥物可分為作用于甘露聚糖的藥物、作用于幾丁質合成酶的藥物、作用于葡聚糖合成酶的藥物等[1]。

1.2 影響真菌細胞膜功能

在真菌細胞膜中，其包含的成分主要為固醇、鞘脂類、磷脂類等，以為各種功能蛋白提供基質結構。而人體細胞膜固醇成分主要為膽固醇，而真菌則為麥角甾醇。抗真菌藥物作用于真菌細胞膜時，其可結合細胞膜內的固醇類物質，且與膽固醇相比，其對麥角甾醇的親和力高出10倍，且細胞膜脂質在結合后呈雙層多孔狀[2]。

1.3 影響真菌細胞蛋白質

真菌作為一種真核生物，其信號轉導通路類似于哺乳動物。而抗真菌藥物對真菌細胞蛋白質的影響主要表現為抑制蛋白磷酸酶或蛋白激酶信號通路，且對這兩種酶的作用相反，即分別為去磷酸化抑制底物磷酸化，所以在調控和轉導真菌信號方面具有十分重要的作用。所以一些可對真菌蛋白磷酸酶或者蛋白激酶信號通路加以抑制的化合物，則能發揮出一定的抗真菌作用。

2 新型抗真菌天然產物的研發

2.1 中草藥天然抗真菌藥物

近幾年，中草藥抗真菌作用的發展獲得了較大進步，這主要依賴于植物化學的發展。中草藥中分離與鑒定后得到的蛋白質、酮類、皂苷、萜類等均為抗真菌有效成分。有研究顯示，真菌結構可經中草藥加以破壞，從容過對其大分子生物合成以及真菌結構加以阻斷，進而對其能量代謝進行干擾。而中草藥也可經人體免疫功能調節而抑制真菌，或經其他抗真菌藥物增效作用將真菌殺滅。有關學者通過對五倍子、大黃、黃芩、七葉一枝花、知母、黃連等藥物對新生隱球菌、白色念珠菌的抑制作用進行研究發現，50%乙醇提出上述中藥后，所獲得的提取物均能抑制新生隱球菌、白色念珠菌，但其生物活性物質未加以明確[3]。

2.2 海洋天然抗真菌藥物

通過生物勘探海洋天然產物后發現，其中可用來生產藥物的資源非常豐富，而其中可用于研發抗真菌藥物的主要分為四類，即包括脂肪酸酯、生物堿、大環內酯、劇痛等。其中多數已在早期臨床或臨床前研究中獲得了良好發展，而已經上市的藥物如阿糖胞苷。有關學者對海藻類進行不同溶劑萃取，即甲醇、乙醇和水-三氯甲烷-己烷、二氯甲烷、三氯甲烷等，通過在抗真菌活性試驗中應用不同的提取物，結果表明，其最低抑菌質量濃度（MIC）：對酵母為8.00～16.0 μg/mL；對皮膚癬菌為0.03～16.00 μg/mL；而對犬小芽胞菌具有最大抑菌活性，且MIC為0.03 μg/mL[4]。這些活性組方的發現，不僅為發現新型抗真菌藥物提供了一定基礎，且也不斷豐富了抗真菌藥物庫。

3 結 論

綜上所述，本文通過對抗真菌藥物作用靶點機理與新藥的研發進行闡述和分析后發現，抗真菌藥物更新速度相對較慢，且無法滿足未來人們對其提出的更大需求，而當前醫學界面臨一個重大難題即為社會需要與新型抗真菌藥物的發展速度相脫節。再加上耐藥菌株的出現，特別是逐漸增多的深部耐藥真菌，極大的影響到了新型抗真菌藥物的研發。因此在研發新藥的過程中，其必須以發現新的抗真菌母核以及新的作用靶點為核心人物，要加深對抗真菌藥物作用靶點機理的研究，這樣才能促使新藥研發獲得更大進步。

[1]劉曉環,張朝暉.抗真菌藥物作用靶點機理及新藥研發進展[J].藥物分析雜志,2015,35(02):193-202.

[2]黃 鑫,劉 穎,陳思敏,安毛毛,姜遠英.基于新靶點的抗真菌藥物研究進展[J].中國真菌學雜志,2015,10(03):175-181.

[3]謝海偉,楊賢松,呂超田,柯春林.抗真菌藥物及其作用機制研究[J].中國微生態學雜志,2015,27(12):1477-1479+1488.

[4]徐 波,蔣 琰,張萬年,盛春泉.抗真菌藥物靶標及其抑制劑的研究進展[J].藥學實踐雜志,2013,31(05):321-325+379.