急性冠脈綜合征與相關血液學指標的研究進展及診治策略

朱國斌*，吳旭杰，王 飛，成俞澎

（山西醫科大學附屬第二臨床醫學院，山西 太原 030001）

近年來ACS（Acute Coronary Syndrome）在發病機制、早期診斷、危險分層、治療策略、疾病預后等方面均取得重要進展。業內大量研究表明全身及局部炎癥增加在ACS的發病中起關鍵作用。肌鈣蛋白作為ACS診斷的支柱生物標記物廣泛參與到ACS的危險分層一些常規血液學指標如RDW、hs-CRP、FIb等參與到ACS的早期風險分層及預后評估的相關研究成為熱點。

1 ACS的最新流行病學特點

近年來，我國公民的生活水平及膳食結構發生很大變化，（atherosclerosis）AS的相關風險因素增加，ACS的發病率呈上升趨勢。ACS患者的醫療管理存在明顯的地域及人群差異。在我國心血管病死亡率仍高于其他疾患居于死亡率的首位，是亟待解決的重大公共醫療問題[1]。年輕人中以STEMI發病較常見[2]。

2 ACS的病理機制及危險分層

2.1 病理生理學

斑塊破裂、裂隙、侵蝕、冠脈的循環功能障礙、自發的冠脈夾層等病理改變導致冠脈腔中多發血栓形成與ACS的發生發展密切相關。斑塊侵蝕據統計約占ACS患者的1/3左右，運用OCT（Optical coherence tomography imaging）的血管內成像技術觀察其生物學形態特征，對ACS的病理機制研究及臨床治療策略選擇都有指導價值。大部分的NSTE-ACS為斑塊侵蝕引起，中性粒細胞參與了病理演變過程，而巨噬細胞則參與了斑塊破裂的發展從而導致多數STEMI的發生，未來或許可以借助此技術對ACS患者制訂個體化的管理策略，但這仍面臨實用性的挑戰。病例報道[3]了一例急診胸痛女性患者經評估患者表現及ECG的微妙變化及時診斷SCAD（spontaneous coronary artery dissection），ACS的發病機制一定程度上決定了治療策略的選擇，其臨床進展取決于ACS病理生理學的明確闡釋。

由于大部分ACS的患者首次就診于急診科[4]，即刻緩解缺血尤為迫切，縮短醫療接觸至球囊（first medical contact FMC to B）時間成為關鍵一環。患者的既往病史、臨床表現聯合cTn、ECG及UCG檢查仍是最佳的ACS診斷及鑒別診斷依據。目前急診POCT（point of care testing）在檢測cTnI、NT-proBNP等血清指標具有時間優勢，妊娠期高血壓、子癇等特殊患者中cTn水平是否升高存有爭議，仍需要流行病學及循證醫學證據的支持。

2.2 危險分層

不論NSTE-ACS還是STEMI的風險評估都是貫穿入院到出院階段，危險分層仍是目前ACS研究的重要課題之一。血液學指標作為危險分層的組成部分參與到ACS的初始評估及臨床預后研究。目前臨床實踐中最常用于評估患者缺血風險的是GRACE評分模型及TIMI評分系統，除年齡、心率、收縮壓、ST段改變等非血液學因素外，cTn水平、肌酐等血液學指標也涉及其中，這些模型對ACS患者早期評估、治療策略的選擇及預后評估均有一定的指導意義。Hammami.R等人[5]的研究表明Grace及TIMI評分與冠脈病變程度中度相關，但與復雜嚴重的冠脈病變預測性不強。最近的研究強調諸如RDW、hs-CRP、Fib等血液標志物與其它生物標記物如cTnI、補體水平等在聯合分析中具有顯著價值從而提高ACS的危險分級管理水平。

2.2.1 ACS與RDW的相關性

RDW-CV（SD/MCV）是反映紅細胞大小異質性的一個血液學指標，AS是一個全身性的，脂驅動的免疫疾病，慢性低度炎癥在ACS的起始、斑塊不穩定和繼發血栓形成過程中扮演了重要角色。RDW易受氧化應激、血脂異常及許多炎癥因子濃度的影響。近幾年大量的研究表明RDW的臨床功能或許已經超出了其本身的血液系統疾病范疇，RDW值得增加可以獨立預測心血管疾病的死亡率及MACEs（Major Adverse Cardial Event），但二者之間的聯系是偶然的還是作為某種炎癥反應的必然結果而呈現在心血管病人中仍屬未知。高RDW值被認為是一個重要的ACS患者未來風險及不良預后的預測因子。Turcato等人[6]對979名確診為ACS的患者（從2014年6月至2014年11月）隨訪至2015年6月的回顧性研究（設置主要及次要終點事件）經logistic二元回歸分析建立多元線性模型，同時結合ROC曲線進行界值分析表明RDW在單變量及多變量分析中與MACE相關，RDW是一個有價值的可以獨立預測ACS中期死亡率及MACE的血液學參數。在另一項研究中[7]提示RDW與慢性炎癥有很強的相關性，可以作為慢性疾病的預后標志。Nagula，P等人[8]通過納入576名以冠心病或心絞痛樣胸痛或平板試驗陽性收住入院的患者，依據其CAG結果分為CAD組及非CAD組的對照研究表明RDW是冠脈狹窄程度的一個獨立預測因素，這種現象是否可以直接用于ACS患者中值得探討。

2.2.2 ACS與FIB的相關性

FIB是凝血功能參數也是一種引起ESR增快的炎性反應物質，其與AS及血栓形成密切相關。Corban MT[9]等人在穩定型心絞痛和ACS患者中聯合IVUS（intravascular ultrasound）對斑塊體積及構成分析研究顯示纖維蛋白原及其降解產物（FDP）水平與冠脈斑塊大小及其壞死核心相關。在一項涉及752名ACS患者的研究中根據CAG（cardial artery angiography）結果的SYNTAX評分分為低分組（≤22）及中高分組（≥23）[10]結果表明升高的Fib水平與中高SX評分獨立相關。Peng，Y等人[11]的研究發現入院時Fib水平與中國ACS患者的死亡風險獨立相關。另一項對387名受試者的研究表明升高的血漿Fib、ACS的類型、更長的支架長度與PCI術后更高的6個月MACE獨立相關。在Buljubasic，N等人[12]對581名行CAG的ACS和SAP患者收集術前患者Fib、CRP、IL-6數據進行分析聯合采用虛擬組織學IVUS對冠脈斑塊進行觀察后表明Fib水平與冠脈AS程度有關特別是ACS患者中表現尤著，這種聯系是否獨立于CRP仍需進一步的研究，Fib水平是否在ACS患者的不同臨床類型中是否也存在這種相關性值得考慮。

2.2.3 ACS與CRP及補體水平的相關性

CRP是一種急性期蛋白反映機體慢性炎癥狀態，在以胸痛為首發癥狀并行CAG對93名ACS病人及30位正常冠脈人的病例對照研究后發現尿酸（UA）與hs-CRP應作為ACS患者分層因素[13]。Tanveer，S等人[14]通過對190位診斷為STEMI的患者在起病及再灌注治療的窗口期（0.5～24 h）間的CRP進行分析后表明CRP與cTnI明顯正相關但與死亡率無相關性。補體作為適應性體液免疫的一部分參與到心肌損傷的過程中，一項研究[15]對110位STEMI患者及60名NSTEACS患者分析后提示ACS病人中的補體系統被激活，血清C3、4及C5b-9參與心肌損傷并與心功能不全的嚴重程度相關。在另一項研究中[16]與SAP及NC（normal coronary）對比發現ACS患者中C1q明顯升高，hs-CRP及補體水平是否可參與到ACS的早期危險分層中仍待研究。

3 ACS的治療策略

胸痛中心的建立對于以胸痛表現特別是ACS患者提供了快速、高效及規范的診療。由于醫療資源的不平衡性仍然有許多ACS患者錯過最佳的治療時機。NSTE-ACS與STEMI病人在管理原則存在異同，NSTE-ACS的病人依據危險分層選擇缺血指導策略或早期侵入策略，早期使用β受體阻滯劑在無心衰及左室功能不全的病人可減少住院死亡率及主要心血管事件發生率，但加大劑量并不能降低MACEs的發生率。早期抗血小板聚集及抗凝治療是關鍵藥物治療方法，既往研究表明阿司匹林暴露為心血管危險標志物，但不作為危險分層的預后變量。目前關于新型口服抗凝藥（OAC）的相關試驗資料較少，高血壓、糖尿病、外周動脈疾病、腎功能不全是ACS患者預后不良的危險因素。然而PCI術后的最佳抗血栓治療仍存有爭議。對于如老年人、心力衰竭、心律失常、慢性腎臟病（CKD）等NSTE-ACS人群均有側重的管理要點。

對于STEMI的心肌再灌注治療策略，溶栓及PCI挽救瀕死心肌，抑或對病變實施CABG（coronary artery bypass grafting）。溶栓對于我國心血管治療現狀仍屬必要。在DM患者中抗栓及心肌再灌注與無DM病人相同，血糖控制在≤11 mmol/L，盡量減少波動。

目前ACS患者的管理深入到基因水平，氯吡格雷代謝的CYP450酶的活性與抗血小板活性密切相關，Kidd，R，S等人[17]研究提示在接受氯吡格雷重復治療的ACS患者中等位基因的變異頻率不高。氯吡格雷抵抗是由于P450代謝酶及P2Y12受體活化基因變異。基因指導是否對ACS的個體化治療有意義仍需臨床實踐證明。

總之，ACS在發病機制、危險分層、診治策略上取得了很大的進步但仍面臨很多挑戰。醫生需要綜合患者的個體情況篩選出最優診治方案，綜合分析出血及血栓風險制訂抗血小板及抗凝治療方案。制訂最佳口服藥物方案改善預后，減少復發率、再住院率及MACEs。

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