口服西羅莫司治療兒童微囊型淋巴管畸形的療效

楊文 成琦 韓崑 張勇 陳俊 周啟星

淋巴管畸形（Lymphatic malformations）是一種淋巴系統(tǒng)先天性良性錯(cuò)構(gòu)瘤，約有65%～75%的患者在出生時(shí)即發(fā)現(xiàn)病變[1]，好發(fā)于舌、唇、頰、頸部、四肢、胸腹部，其次為腹膜后、縱隔、腋下等部位。病程進(jìn)展緩慢，一般不會(huì)自發(fā)消退[2-4]，隨著病變的緩慢進(jìn)展，常影響舌、唇、眼、鼻的正常解剖結(jié)構(gòu)和功能，嚴(yán)重時(shí)危及生命[4]。目前，淋巴管畸形以手術(shù)和注射治療為主。但微囊型淋巴管畸形手術(shù)范圍大，損傷大，出血多，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，注射治療效果差。大量研究發(fā)現(xiàn)，西羅莫司治療脈管異常疾病，尤其是微囊型淋巴管畸形效果優(yōu)異。我們近年來(lái)應(yīng)用西羅莫司治療9例微囊型淋巴管畸形患兒，取得了較好的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2015年6月至2017年12月，在本院經(jīng)CT和B超檢查確診為復(fù)雜淋巴管畸形的患兒共9例，男5例，女4例。其中，K-T綜合征1例，微囊型淋巴管畸形8例。發(fā)病部位：4例位于四肢，5例位于頭面部。9例患兒均為其他方法治療后仍不能好轉(zhuǎn)或殘余瘤體繼續(xù)增長(zhǎng)者。其中8例患兒曾行淋巴管畸形部分切除，病理檢查確診為淋巴管畸形，術(shù)后殘余瘤體仍有生長(zhǎng)；1例患兒為舌部淋巴管畸形，予以多次平陽(yáng)霉素注射治療仍不能好轉(zhuǎn)。以上患兒均予以口服西羅莫司治療。最小服藥年齡7個(gè)月，最大13歲，其中初始服藥年齡10歲以下的患兒有7例，10歲以上有2例。

1.2 治療方法

治療前均對(duì)患者局部病變類型及全身狀況進(jìn)行檢查；口服西羅莫司劑量 0.05～0.10 mg/Kg·d，分 1～2次口服，連續(xù)服用3～6個(gè)月后停藥；服藥期間每個(gè)月復(fù)診1次，復(fù)查血常規(guī)、B超，每2～3個(gè)月復(fù)查心肌酶譜、肝腎功能、電解質(zhì)，并進(jìn)行多普勒超聲、CT或MRI檢查。觀察瘤體大小及并發(fā)癥情況。

2 結(jié)果

9例患兒中，7例早期治療的患兒治療有效，瘤體體積縮小（侵犯肢體的患兒，肢體周徑變小），皮膚張力變小，皮膚軟組織變軟；2例10歲后開(kāi)始治療的患兒療效欠佳，瘤體無(wú)明顯變化，仍繼續(xù)緩慢生長(zhǎng)。

所有患兒隨訪6～18個(gè)月，服藥期間血常規(guī)、血糖、血壓、心功能和肝腎功能檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯異常，僅1例患兒出現(xiàn)免疫力下降情況，但可耐受。

3 典型病例

患兒，女，2歲1個(gè)月。出生后1個(gè)月時(shí)無(wú)意間發(fā)現(xiàn)左面部質(zhì)軟包塊，呈囊性，包塊生長(zhǎng)緩慢，邊界不清（圖1A）。門(mén)診予平陽(yáng)霉素注射治療，效果不佳，入院行“口腔頜面部淋巴管畸形切除術(shù)”。術(shù)后1年，患兒左顳部出現(xiàn)花生仁大小的質(zhì)軟包塊，并逐漸增大至2.5 cm×2.5 cm，伴左眼球向外突出，左面部再次出現(xiàn)質(zhì)軟包塊，大小約4.5 cm×4.5 cm，邊界不清，表面皮膚正常，無(wú)壓痛，無(wú)破潰。CT提示：左眼眶內(nèi)、左顳部至面頰見(jiàn)異常軟組織密度影，邊界清楚，其內(nèi)部密度較均勻，呈稍不規(guī)則團(tuán)塊狀，腫塊上至眶內(nèi)肌錐內(nèi)外，包繞左側(cè)視神經(jīng)，左側(cè)視神經(jīng)顯示欠清，下至左下頜水平，部分緊鄰左側(cè)咬肌，上部局部向左側(cè)顴弓內(nèi)側(cè)生長(zhǎng)（圖1B）。入院后再次行“左顳部、左頰部淋巴管畸形部分切除術(shù)”，因殘留眶內(nèi)瘤體，眼科會(huì)診無(wú)法手術(shù)。術(shù)后1個(gè)月開(kāi)始服用西羅莫司，劑量為1 mg/Kg·d，服藥6個(gè)月后CT復(fù)查示眶內(nèi)瘤體萎縮明顯，眼球無(wú)突起（圖1C）。服藥期間患兒血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)及心肌酶譜等均無(wú)明顯異常，亦無(wú)免疫功能下降等情況。停藥后隨訪半年瘤體無(wú)復(fù)發(fā)。

4 討論

微囊型淋巴管畸形是發(fā)生于淋巴系統(tǒng)的一種少見(jiàn)的先天性良性增生，目前病因尚不明確[4]，瘤體邊界不清、彌漫性生長(zhǎng)，多表現(xiàn)為無(wú)痛性包塊，但當(dāng)出現(xiàn)出血、感染、淋巴液漏等并發(fā)癥時(shí)，可出現(xiàn)相應(yīng)的伴隨癥狀[5]。該病可造成嚴(yán)重的面頸部畸形，給患兒及家長(zhǎng)帶來(lái)極大的心理負(fù)擔(dān)；發(fā)生于眶周、眶內(nèi)、耳部、耳周的病變可影響視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)；發(fā)生于舌體、軟腭、咽旁的病變可造成言語(yǔ)、吞咽和呼吸困難。部分患兒可因反復(fù)感染、創(chuàng)傷或出血而致瘤體迅速增大，壓迫鄰近重要結(jié)構(gòu)，如呼吸道、血管或上消化道等，嚴(yán)重時(shí)危及患者生命。

手術(shù)治療曾是最主要的治療手段，然而微囊型淋巴管畸形瘤體多侵及周?chē)匾Y(jié)構(gòu)，或瘤體深達(dá)眶內(nèi)，使得手術(shù)完整切除病變非常困難[6]。另外，手術(shù)還會(huì)出現(xiàn)出血、切口感染、面神經(jīng)損傷和復(fù)發(fā)等并發(fā)癥[7]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為12%～33%，而復(fù)發(fā)率則高達(dá)15%～53%[8-9]。在有效去除瘤體的同時(shí)，也要考慮對(duì)患者組織發(fā)育的影響，對(duì)患兒顏面外觀及面部表情、言語(yǔ)、吞咽、咀嚼等功能的影響，同時(shí)還要考慮對(duì)患兒心肺系統(tǒng)、肝腎功能的影響以及對(duì)治療的耐受程度。注射治療也是常用的治療方法之一，由于瘤體組織細(xì)小密集，藥物注入后不易滲透，效果有限。因此，全局化考慮并合理科學(xué)地制定治療方案，有助于在取得理想療效的同時(shí)使不良反應(yīng)發(fā)生率降到最低。目前，西羅莫司（Sirolimus）是被FDA批準(zhǔn)的唯一的mTOR通路阻斷劑，因其治療脈管畸形效果優(yōu)異而被廣泛重視，其優(yōu)點(diǎn)是療效佳，不遺留瘢痕，可避免損傷重要組織結(jié)構(gòu)，毒副作用小。

西羅莫司又名雷帕霉素（Rapamycin，RAPA）。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶分子 （Mammalian target of rapamycin，mTOR），屬于磷酸肌醇 3 激酶（PI3K）相關(guān)激酶家族，在細(xì)胞增殖生長(zhǎng)和血管發(fā)生中起著關(guān)鍵作用[10]。Hou等[11]發(fā)現(xiàn)，mTOR通路可明顯調(diào)控細(xì)胞周期，使瘤體彌漫性生長(zhǎng)。而微囊型淋巴管畸形患兒由于基因突變導(dǎo)致mTOR通道增加。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，mTOR通道的阻斷劑西羅莫司（Sirolimus），是一種mTOR通道的阻斷制劑，通過(guò)顯著抑制mTOR的表達(dá)可達(dá)到治療囊型淋巴管畸形的目的。近年來(lái)，其治療嬰幼兒復(fù)雜脈管腫瘤的效果引起廣泛重視，相應(yīng)的藥物試驗(yàn)已進(jìn)入臨床二期階段[12]，具有高效、低毒、無(wú)神經(jīng)毒性和腎毒性的特點(diǎn)。Hammill等[13]報(bào)道6例脈管異常患者，其中4例患兒為微囊型淋巴管畸形，1例為靜脈畸形，1例為卡波西血管內(nèi)皮瘤，服用西羅莫司2個(gè)月至2年不等，均取得了顯著效果。本組中，7例10歲以下患兒服藥效果好，2例10歲以上患兒效果較差，由此可見(jiàn)早期服用西羅莫司治療兒童微囊型淋巴管畸形十分必要。

本研究采用小劑量（0.1 mg/Kg·d），并維持血藥濃度（8～15 ng/mL）[12]。 西羅莫司常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括外周性水腫、發(fā)熱、頭痛、口腔黏膜潰瘍、心動(dòng)過(guò)速、腹痛、腹瀉、貧血、高脂血癥、肺炎、皮疹等，但大量臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其副作用有劑量/濃度依賴性，并且是可逆的，因此我們采用的治療劑量對(duì)嬰幼兒微囊型淋巴管畸形患兒是安全的[14]。

近年來(lái)通過(guò)研究，對(duì)西羅莫司的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用機(jī)制和應(yīng)用有了一定程度的認(rèn)識(shí)，也取得了階段性的成果。該藥用于治療脈管畸形已8年多，對(duì)于大多數(shù)復(fù)雜脈管畸形，是一種安全有效的治療方法。但對(duì)于微囊型淋巴管畸形，仍需要大樣本量、多中心的進(jìn)一步的研究，以更加了解其作用機(jī)制，并監(jiān)測(cè)可能產(chǎn)生的遲發(fā)效應(yīng)，以確保臨床應(yīng)用的安全性。