Barrett食管的診斷監測及治療

金恬 余曉云

我國是食管癌的高發國家，其中食管腺癌約占1.2%～6.5%［1］。一項關于亞洲國家 Barrett食管（barrett’s esophagus，BE）流行程度的Meta分析指出，亞洲國家低度異型增生、重度異型增生、食管腺癌的檢出率與西方國家相差不大，另外Barrett食管癌變的可能性以及相關的危險因素也與西方國家類似，Barrett食管是世界公認的食管腺癌的癌前病變，其進展至食管腺癌的風險比正常人高25～30倍［2］。

一、Barrett食管的定義及診斷標準

（一）Barrett食管的定義

1.胃食管交界（gastroesophageal junction，GEJ）的定義：GEJ是管狀食管與囊狀胃的交界，在西方國家其內鏡下標準為最小充氣狀態下胃黏膜皺襞的近側緣［3］。日本則將認為食管縱行柵欄樣血管的末梢更符合GEJ的定義［4］，但縱行柵欄樣血管的位置易受呼吸、充氣程度等因素影響，故布拉格分類中仍然采用前者作為標準。我國亦采用前者作為標準。

2.鱗柱狀上皮交界（squamou columnar junction，SCJ）的定義：食管遠端的灰紅色鱗狀上皮與胃的橘紅色柱狀上皮交界處稱之為SCJ或Z線、齒狀線，正常情況下，GEJ與SCJ的位置一致［5］。

3.Barrett食管的定義及診斷標準：我國將Barrett食管定義為內鏡下可見SCJ相對于GEJ向上移行≥1 cm，并經病理組織學證實為柱狀上皮化生，可伴或不伴腸上皮化生，其中伴有腸上皮化生癌變風險更大［6］。

（二）診斷方法

診斷方法分為內鏡檢查及病理學檢查，目前國際上多采用白光內鏡結合西雅圖隨機活檢診斷Barrett食管，并根據Prague C&M描述其可疑病變范圍。

1.內鏡下分型：（1）按病變長度分型：①長段BE為化生的柱狀上皮累及食管全周且長度≥3 cm；②短段BE為化生的柱狀上皮未累及食管全周或雖累及全周，但長度＜3 cm［7］；（2）按內鏡下形態分型：①全周型為齒狀線呈環周型上移或消失；②島型為齒狀線1 cm以上鱗狀上皮中出現斑片狀橘紅色胃黏膜；③舌型為鱗狀上皮中出現舌狀或半島狀橘紅色胃黏膜。Prague C&M分類中C即全周型病變距離GEJ的長度，M即非全周型病變距離GEJ的最大長度，活檢取材推薦四象限活檢法，從GEJ開始縱向每隔 1～2 cm 在 4個壁各取 1塊活檢［3］。Harrison等［8］證實當每個間隔活檢數增加到8塊時，Barrett食管伴腸上皮化生的檢出率可達到67.9%，繼續增加活檢數，檢出率無明顯增加，當增加到16塊時，其檢出率達到100%。目前我國指南建議每個間隔至少取8塊活檢以提高腸上皮化生的檢出率［7］。

2.病理組織學分型：病理組織學分型有賁門上皮化生（與賁門上皮類似，可見胃小凹及黏液腺）、胃底上皮化生（與胃底上皮類似，可見壁細胞及主細胞）及腸上皮化生（可見微絨毛及隱窩，其中杯狀細胞為特征性細胞）［9］。目前各國之間存在一些爭議，主要爭論點在于腸上皮化生是否為確診Barrett食管的必要條件，諸多研究證實在柱狀上皮化生的3種亞型中（賁門上皮化生、胃底上皮化生、腸上皮化生）腸上皮化生的癌變風險更大，主要因為其具有更高頻的癌相關基因突變或DNA的異常［10］，故美國胃腸病學院（ACG）建議腸上皮化生為確診Barrett食管的必要條件［5］。然而，由于受假性杯狀細胞、活檢數量以及其在Barrett食管進展過程中的動態變化的影響，真性杯狀細胞的檢出率還有待進一步的研究證實［9］。但也有研究表明不含杯狀細胞的柱狀上皮化生也具有癌變潛力，腸上皮化生并不是確診的必要條件，這也為探索BE的癌變途徑提供了一個新的方向［11］。故我國、英國以及日本則認為腸上皮化生并非診斷的必要條件［12］。

3.常用內鏡檢查方式：（1）標準白光內鏡（white light endoscopy，WLE）：標準白光內鏡結合西雅圖隨機活檢是目前診斷Barrett食管最常用的方案，但內鏡醫師對西雅圖方案的依從性差，且操作耗時、成本高，還有潛在胃腸穿孔及出血等風險［13］，目前我國多結合以下新型內鏡技術進行靶向活檢。（2）窄帶成像技術（narrow band imaging，NBI）：通過濾波器，產生與血紅蛋白吸收峰相匹配的光波，使得食管黏膜及血管的形態清晰可見，具有高分辨率、高對比度的優點，另外若窄帶成像內鏡下見黏膜形態規則，則可以排除重度異型增生及腫瘤性病變，該區域可避免活檢［14］。（3）色素內鏡（chromoendoscopy）：利用白光內鏡結合染色技術，將染色劑局部應用于黏膜表面，增強食管黏膜微觀結構的清晰度，常用的染色劑為亞甲藍，能特異性的被腸上皮化生及異型增生的上皮吸收，而不能被正常鱗狀上皮吸收，但與標準活檢方案相比，并沒有顯著增加腸上皮化生及異型增生的檢出率［15］，另一種常用的染色劑為醋酸，噴灑于黏膜表面使組織水腫及蛋白質乙酰化而產生瞬態白化反應，異型增生及癌變的黏膜色澤比鱗狀上皮細胞及Barrett食管上皮恢復得更快，以此區分病變區域。其在增加腸上皮化生及異型增生的檢出率的基礎上顯著減少了活檢數量，且具有廉價、良好的耐受性等優點，成為監測Barrett食管的重要方法［16］。（4）共聚焦激光顯微內鏡（confocal laser endomicroscopy，CLE）：共聚焦激光內鏡是一種新型的內鏡成像方式，借助熒光劑對食管組織進行成像，可顯現毛細血管及細胞結構等，分為probe-based CLE（pCLE）及endoscope-based CLE（eCLE）兩種內鏡，兩者具有相當的準確率。雖然CLE不能取代組織病理學，但可以定位病變位置，特定的檢出異型增生及腫瘤性病變，提高診斷效率并指導臨床治療，且能減少黏膜活檢數。但由于CLE的成像視野小、深度淺，及其應用需要在大的學術研究中心進行，對于圖像的判讀需經過專業培訓，故目前還不能替代西雅圖活檢方案，有待進一步研究證實其在臨床應用中的優勢［17］。（5）光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）：是一種類似于超聲的內鏡技術，使用近紅外光代替超聲波，可對食管組織進行實時橫斷面成像，清晰的顯示食管壁次級鱗狀上皮結構，減少了活檢數量，提高了異型增生的檢出率及食管癌分期的準確性，有利于射頻消融術后的監測［18］。近年來，在OCT基礎上發展起來的光學頻域成像技術可對食管進行三維成像，并有效的指導靶向活檢。OCT的局限性包括圖像的低對比度，成像深度淺及成像范圍小，其應用目前尚處于探索階段［19］。（6）容積激光顯微內鏡（volumetric laser endomicroscopy， VLE）：屬于OCT內鏡技術，結合球囊導管成像，能夠以高分辨率和高采集速率對整個遠端食道成像，且不需要使用熒光對比劑。VLE識別的次級鱗狀上皮結構特征與食管早癌有著顯著的相關性，故可用于射頻消融術后的監測，目前已經初步建立了Barrett食管腫瘤性病變的VLE預測評分，具有較高的準確性［20］。（7）自發熒光內鏡（autofluorescence imaging，AFI）：運用藍光激發非特異性內源性熒光物質，如黃素類及膠原蛋白，當用短波激發時，正常食管黏膜、Barrett食管、異型增生的黏膜分別發射出不同的熒光光譜，但其假陽性率高，且與標準活檢方案相比，其對Barrett食管及早期腫瘤性病變的檢出率不高，故不推薦單獨應用于臨床。最近的研究發現自發熒光內鏡結合某些特殊的分子標記物（如P53免疫組化、細胞周期蛋白A、異倍體）能顯著減少活檢數量，其敏感性與標準活檢方案大致相同且有較高的檢出率［21］。

二、Barrett食管的監測

目前Barrett食管的監測方法仍以高清白光內鏡為主，且患者的風險分層有望提高監測的效率，眾多研究表明，胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）、腹型肥胖、年齡＞50歲、男性、白種人、有Barrett食管或食管腺癌的家族史、吸煙、長段BE、低度異型增生與其進展的風險有關，具有這些特征的個體應該接受更積極的監測或內鏡治療［22］。Barrett食管－腸上皮化生－不典型增生－低度異型增生－重度異型增生－食管腺癌是目前已知的癌變路徑，故對其進行早期干預及監測是預防食管腺癌的最重要的手段之一。異型增生是用于風險分層及制定監測方案的最佳參考因素，異型增生的分級決定了監測的時間間隔［23］。除了內鏡技術，一些分子標記物也被用于Barrett食管的監測及危險分層，其中運用最為廣泛的為P53蛋白，P53蛋白的異常表達增加了Barrett食管的癌變風險，可改善臨床危險分層，以期優化監測方案［24］。我國共識推薦的監測方案如下。

1.非異型增生：若BE≥3 cm，無論有無腸上皮化生，建議每2～3年復查1次內鏡；若BE＜3 cm伴腸上皮化生，建議每3～5年復查1次內鏡；BE＜3 cm不伴腸上皮化生者，行四象限活檢法證實無腸上皮化生者，可退出監測［6］。

2.低度異型增生：低度異型增生的管理是目前臨床最具挑戰性的問題之一，建議最優化的質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）治療方案治療8～12周后復查內鏡且需病理組織證實為低度異型增生，若繼續監測，則第1年每6個月復查1次內鏡，以后每年復查1次；若行射頻消融術治療，術后前兩年每年復查1次內鏡，以后每3年復查1次［25-26］。

3.重度異型增生及食管早癌：建議行內鏡消融治療完全根除腸上皮化生，術后需內鏡監測并嚴格遵守西雅圖活檢方案，但監測持續的時間及頻率目前尚無定論，我國共識建議術后第3、6和12個月各復查1次內鏡，若無殘留復發，以后每年復查1次［1］；美國胃腸病學院建議術后第1年每3個月復查1次內鏡，術后第2年每6個月復查1次，以后每年復查1次［5］。

三、Barrett食管的篩查

目前不推薦對普通人群進行篩查，但對以下高風險人群建議進行篩查：GERD是Barrett食管發生的最大危險因素，對于病程≥5年或有明顯癥狀的胃食管反流病需進行篩查，此外吸煙、腹型肥胖、男性、白種人、年齡＞50歲、有Barrett食管或食管腺癌的家族史均被認為是其發生的危險因素，對同時存在以上多種危險因素的患者應進行篩查［6，27］。

新興的篩查技術：Cytosponge和Trefoil Factor-3（TFF3）是一種新型的細胞收集裝置，膠囊里面包裹著直徑約為3 cm的網格狀收集裝置，膠囊在到達賁門3～5 min后裂解釋放出球面網格體，此時向外牽拉連接膠囊的繩子就可以收集近百萬個食管上皮細胞。TFF3是一種特定表達于Barrett食管的蛋白質，結合Cytosponge可以大幅度提高檢出率。多項研究表明，該裝置結合TFF3對于篩查Barrett食管具有高度的特異性及敏感性，且操作方便，相對于內鏡監測具有良好的耐受性及成本效益。有望在未來發展成為非內鏡篩查的主導趨勢［28］。

四、Barrett食管的治療

1.藥物治療：長期胃酸及膽汁反流是Barrett食管及食管腺癌的最大危險因素，故使用適當劑量的PPIs控制反流癥狀對食管腺癌有一定的預防作用［29］，另外非甾體類抗炎藥、他汀類的使用也可能降低患癌風險［30］。總之，由于缺乏大型研究結論，目前僅使用PPIs控制反流癥狀，并不推薦長期使用以上藥物預防食管腺癌。

2.內鏡及其他治療：對于早期Barrett食管腺癌及重度異型增生建議行內鏡切除治療，低度異型增生可行內鏡切除治療或內鏡隨訪，不伴異型增生的Barrett食管可隨訪觀察。目前最常用及國內外推薦的的內鏡治療方式為內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）、射頻消融術（radio frequency ablation，RFA）、內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）。（1）EMR與ESD：內鏡下黏膜切除術是目前治療Barrett食管伴有異型增生或早期食管腺癌的一線治療方式，不但具有高效、安全性高、耐受性好、并發癥少等優點，且切除的病變可行病理組織學檢查，以指導下一步治療方案，既是治療手段也是診斷方法［31］。ESD在EMR的基礎上發展而來。其操作基本流程包括：標記病灶范圍－黏膜下注射－黏膜層切割－黏膜下層剝離－剝離后創面處理。兩者治療效果相當，雖然ESD更為耗時且并發癥相對較多，但其可以整體切除直徑≥2 cm的病變，因此被廣泛應用于臨床治療［32］。（2）RFA：射頻消融術也是當前常用的治療方式，應用電極釋放出高頻能量毀損食管表層組織，除局灶病變外，還能消融環周型病變，具有高效、并發癥少、復發率低等優點［33］。（3）冷凍療法：這種技術利用液態CO2或液氮誘導病變組織損傷，隨后組織愈合形成新生正常鱗狀上皮。Canto等［34］的研究表明在隨訪1年時間內冷凍療法對重度異型增生的完全根除率達到了94%，對所有類型異型增生的完全根除率達到了89%。使早期食管腺癌的長期緩解率達到87%，具有高效、安全、耐受性好等優點，目前作為EMR及RFA的補救性治療方式在某些治療中心使用。（4）外科手術治療：我國ACG及BSG指南均明確指出病變處于T1b sm2期或T1b sm3期，經淋巴結轉移的風險大幅度增加，故此時行食管切除術是更為安全、有效的治療方式；對于T1b sm1期的患者，理論上應首選食管切除術，次選ESD＋RFA治療［6，12］。

綜上，明確Barrett食管的定義及診斷標準，合理制定其篩查及監測方案對于降低我國食管腺癌的發病率具有重大意義。目前各國對于Barrett食管的診療尚存在諸多難題及差異，眾多新型診治技術仍處于研究階段，如何提高其管理效率尚需進一步研究。