急性缺血性卒中低劑量組織型纖溶酶原激活物靜脈溶栓：備選還是新標準？

組織型纖溶酶原激活物（t i s s u e plasminogen activator，tPA）靜脈溶栓是目前唯一被證實對急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）有效的內科治療手段，但tPA最佳劑量問題一直存在爭議，國際腦血管病指南推薦采用標準劑量（0.9 mg/kg）治療。由于種族差異等因素，有人認為亞洲AIS患者選擇低劑量tPA可能更為合適。既往一些臨床觀察性或登記性研究已證實低劑量tPA的有效性和安全性。日本卒中指南是唯一推薦采用低劑量tPA（0.6 mg/kg）靜脈溶栓的國際指南。2016年6月發表在《新英格蘭醫學雜志》上的卒中強化高血壓控制與溶栓治療研究（Enhanced Control of Hypertension and Thrombolysis Stroke Study，ENCHANTED）又將tPA劑量選擇問題推到風口浪尖。為了幫助臨床醫生解析這一難題，SVN上的這篇文章針對AIS低劑量tPA靜脈溶栓問題做了新的闡述。

本文納入1992-2016年發表的24項相關研究，共11 127例患者，tPA劑量從0.5、0.6、0.75到0.85 mg/kg。這些被納入研究中除一項為前瞻性、隨機、對照、開放研究外，其余均為觀察回顧性或登記性研究。

20世紀90年代有兩項探索靜脈tPA劑量的初步研究，其中一項觀察tPA劑量從0.35、0.60、0.85、0.95到1.08 mg/kg對發病90 min內AIS患者的有效性和安全性，結果顯示0.85 mg/kg比0.60 mg/kg更有效，且劑量≤0.85 mg/kg不顯著增加癥狀性顱內出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）發生；另一項研究觀察tPA劑量從0.60、0.85到0.95 mg/kg對發病90～180 min內AIS患者的有效性和安全性，結果顯示兩組采用更高劑量tPA治療患者的sICH顯著增加。這兩項研究尚不能完全得出tPA對AIS的最佳治療劑量，但為選擇0.9 mg/kg的tPA作為AIS靜脈溶栓標準劑量提供了重要依據。

tPA治療最重要的并發癥就是sICH。考慮到種族差異，日本、新加坡、越南、韓國和中國等亞洲國家均對低劑量tPA溶栓進行過探索，日本研究最多，并證實AIS患者選擇tPA 0.6 mg/kg靜脈治療是有效和安全的，3個月預后良好[改良Rankin量表（modified Rankin Score，mRS）評分0～1分]比例為33.0%～46.6%，而sICH發生率在3.5%以內。因此，2005年以來日本對發病3 h內AIS患者一直推薦0.6 mg/kg tPA靜脈治療。中國AIS患者，臺灣地區和大陸研究結果不太一致，但重要相同之處是老年（＞70歲）患者選擇低劑量tPA似乎更為安全。

ENCHANTED研究是首個國際多中心、前瞻性、隨機對照研究，納入13個國家111個研究中心共3310例發病4.5 h內AIS患者，其中1419例為中國患者，比較了tPA低劑量組（0.6 mg/kg）和標準劑量組（0.9 mg/kg）靜脈溶栓的有效性和安全性，結果顯示低劑量和標準劑量組主要終點90 d死亡或殘疾（mRS評分2～6分）發生率分別為53.2%和51.1%，未達非劣效性檢驗標準，但低劑量組sICH和7 d內致死性事件發生率顯著低于標準劑量組；兩組90 d病死率無顯著差異；低劑量組增加了致殘率（mRS評分2～5分）。雖然ENCHANTED研究也有一些不足和爭議，但證明了低劑量（0.6 mg/kg）tPA靜脈治療雖然安全性更好，sICH風險更低，但有效性仍不如標準劑量，中國患者也不例外。

盡管關于tPA靜脈溶栓的證據級別不高，但這些研究已經證明了低劑量tPA靜脈溶栓出血風險更低，而療效并不優于標準劑量。總之，tPA最佳治療劑量目前仍不清楚，臨床上可首先考慮標準劑量，對某些特定人群如sICH高風險的AIS患者，選擇低劑量tPA（0.6 mg/kg）可能獲益更好。