腦源性神經營養因子的抗糖尿病作用及其與炎癥關系相關研究進展

王昕鈺，石毅瓊，李蘭蘭，任建功*

（蘭州大學第二醫院內分泌代謝科，甘肅 蘭州 730030）

遺傳性因素和環境因素都對2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的發生和發展有著重要的影響，相關研究也發現2型糖尿病與炎癥反應有著密切的聯系。腦源性神經營養因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是一種在神經系統中有著重要作用的神經營養因子，除與血糖血脂等代謝等相關，許多文獻報道了血清BDNF與全身性或局限性炎癥反應的相關性。現對BDNF的抗糖尿病作用及其與炎癥反應的相關性予以綜述。

1 BDNF及其受體

腦源性神經營養因子（BDNF）是神經營養素家族中的一員，對神經元的生長分化、增殖修復及形態可塑性起著重要的作用[1]，同時調節著中樞及周圍神經系統突觸的活躍性[2]。BDNF的細胞表面受體有P75神經生長因子受體和絡氨酸激酶受體B（TrkB），其中BDNF和TrkB受體都由下丘腦和海馬回神經核團產生和分泌，參與血糖和能量代謝穩態調節中[3-5]。而BDNF mRNA的表達受到黑色素皮質激素受體（melanocortine receptor 4，MC4-R）及其下游傳導的影響，BDNF可刺激MC4-R從而減少食物的攝入和增加能量消耗[6-7]。

2 BDNF與2型糖尿病

2.1 BDNF與血糖代謝

BDNF與血糖水平的調節有著密切的關系。Ono等間斷予以db/db小鼠注射BDNF，可有效降低血糖水平和糖化血紅蛋白水平并提高胰腺分泌功能[8]。相似的研究發現TrkB受體也存在于小鼠的胰島細胞中，BDNF可通過此種受體抑制胰島a細胞分泌胰高血糖素進而降低血糖水平[9]。

另有研究發現BDNF可以迅速的增強肝內的胰島素信號傳導使糖尿病小鼠的血糖下降。Meek等[10]利用示蹤技術發現大腦腦室中的BDNF可通過減少胰高血糖素的分泌并進一步抑制肝葡萄糖輸出，同時不影響組織對葡萄糖的利用以達到降糖的目的。更多的研究表明不論是糖尿病動物模型或是糖尿病患者的血清BDNF水平都與胰島素抵抗、血糖水平降低、脂質代謝減弱呈正相關[11]。

另一項實驗發現糖尿病模型小鼠的下丘腦腹正中核（ventromedial hypothalamus，VMH）中葡萄糖轉運蛋白-2（glucose transporter-2，GLUT2）mRNA 的表達同BDNF同步下降，而且葡萄糖利用的減少則可導致VMH中BDNF mRNA表達的下降[12]。以上實驗說明，BDNF通過中樞代謝途徑及外周胰島血糖素代謝途徑來調節糖代謝，血糖水平的波動也反向對BDNF的表達有影響。

2.2 BDNF與2型糖尿病

BDNF與糖尿病之間的聯系已引起了很多的關注，在糖尿病小鼠模型實驗中BDNF可降低血糖和HbA1c水平，并與胰島素敏感性呈正相關[13]。Krabbe等[14]發現2型糖尿病組相對u于對照組，樣本中血清BDNF水平明顯下降，而高血糖水平對BDNF的分泌有著負性影響，說明BDNF濃度的下降與受損的糖代謝相關。另一實驗發現2型糖尿病患者的血清BDNF濃度相較于對照組明顯降低，并通過數據分析得出BDNF可作為2型糖尿病的獨立危險因素，當血清BDNF濃度高于23.0 ng/mL時可提示2型糖尿病的發生，敏感性可達到89%且特異性也可達到60.9%[11]。近期研究證實予以肥胖的糖尿病動物模型BDNF注射，可使動物模型出現低血糖反應，這進一步指出了BDNF的抗糖尿病作用。在此實驗回歸分析中，BDNF被認為與2型糖尿病獨立相關，當血清BDNF濃度高于137 pg/mL時，可同糖化血紅蛋白一樣對2型糖尿病的發生具有預測價值，敏感性達到71.79%，而特異性可達到68%[15]。關于BDNF抗糖尿病的作用機制多有爭論，其中一項研究則認為在動物模型中，BDNF通過抑制過氧化物酶體增殖物激活性受體（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR-α）和纖維母細胞生長因子21（fibroblast growth factor 21，Fgf-21）可降低胰島素抵抗和調節血脂異常，從而產生抗糖尿病和降脂作用[16]。

2.3 BDNF與能量代謝

BDNF同樣影響著糖尿病患者的飲食行為和能量代謝平衡[5]。German等[17]發現予以鏈脲佐菌素誘發的胰島素缺乏性糖尿病（insulin-deficient diabetes，uDM）小鼠模型瘦素注射，可以減少uDM的胰島素抵抗的發展，并且進一步加速肝臟內糖異生途徑使血糖降低，這說明瘦素缺乏與胰島素缺乏具有相似性。Kernie等[18]的研究發現BDNF缺乏的小鼠在發育早期就出現了攝食過量和肥胖。而Maekawa等[12]進一步證實，在T2DM大鼠模型中，由于葡萄糖利用受阻，可進一步導致下丘腦腹正中核的低BDNF表達，引起高瘦素血癥和內臟脂肪量增加。Nakagawa等[19]的研究報道，與注射生理鹽水的對照組相比，重復予以飲食誘導肥胖的小鼠模型BDNF注射可改善瘦素抵抗造成的血糖及血脂代謝異常，并減少小鼠的食物攝入和體重增加。以上研究說明BDNF同瘦素等相似，在脂質及能量代謝中發揮著重要作用，這對預防和管控2型糖尿病具有積極意義。

3 BDNF與2型糖尿病的炎癥反應

炎癥改變在胰島素抵抗和2型糖尿病中起關鍵作用，長期炎癥狀態被認為是2型糖尿病發生發展的一個危險因素[3]。有研究認為在胰島素信號通路中，脂肪組織以白介素-6（interleukin-6，IL-6），腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）為作用靶點從而導致了胰島素抵抗及2型糖尿病發生發展[20]。IL-6與血糖和胰島素濃度變化相一致[21]，雖然IL-6在胰島素抵抗中的作用一直具有爭議，但IL-6水平的升高一貫被認為是2型糖尿病發展的危險因素，其對血糖穩態、肥胖的發展和胰島β-cell的功能都有影響[22]。TNF-α可通過阻斷胰島素信號聯級通路中的IRS 1蛋白質酪氨酸磷酸化誘導胰島素抵抗，并降低胰島β-cell的胰島素產生[23]。CRP的升高被認為使新發糖尿病的獨立危險因素[24]，相關文獻報道在T2DM患者中，血清BDNF水平與白細胞數量呈正相關，而與超敏C反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）呈負相關[11]。

綜上所述，BDNF可增加能量消耗、改善全身血糖平衡并提高胰島素敏感性，對預防和治療2型糖尿病有一定的作用，不同的研究都報道了BDNF的抗糖尿病作用。除此之外，慢性炎癥狀態、免疫狀態的增強等都被認為可能與BDNF的表達有關，由此可見，BDNF可作為未來針對2型糖尿病治療的新靶點。