環狀RNA與心血管疾病研究進展

杜來玲，王 穎，張鑫靈，董葉萍

（浙江樹人大學，浙江 杭州 310015）

近些年以來，心血管疾病的病發率正不斷上升，病發群體趨向于年輕化，使得病患的生命健康受到了極大的威脅。盡管如今的醫療水平有了很大的提升，但是還存在一些病患無法獲得遠期治療的效果，為此，研究有效的治療與預測的分子靶點對于心血管疾病的治療有著不可或缺的意義。

1 環狀RNA的發現與形成機制

有大量研究表明心血管疾病的進展可受遺傳因素與表現遺傳學因素的影響。就當前臨床醫學來看，非編碼RNA已經成為心血管疾病與相關異常發生機制的研究重點，在此之前臨床認為環狀RNA表達豐度較弱，并總結出是剪接中的錯誤表達，而經后來的研究調查顯示，它們大量且廣泛的分布于真核細胞轉錄組中。環狀RNA除了沒有5′-3′的極性，同時也沒有多聚腺苷酸尾的共價閉合環狀結構，此結構大約長了百個左右的核苷酸，分布于各哺乳動物中，特別是小鼠與人體中，并且有著調控基因表達的相關作用，在各類細胞進程中占據著不可忽略的作用。早于上個世紀七十年代環狀RNA在RNA病毒中被發現，在此之后便于各類生物中檢測出了環狀RNA。有研究學者在人類成纖維細胞中檢測出了約兩萬多種環狀RNA，它高度表達于真核轉錄組中，而且大量存在于外液體中。此學者還提出環狀RNA發生的內含子配對驅動的環化與套索驅動的環化兩類模型，其中，內含子配對驅動的環化認為位于內含子區域的反向互補序列致使內含子區域配對介導反射剪接逐漸形成環形RNA分子。半數以上的環狀RNA是由外顯子序列所構成，在對應的特種中普遍具備相應的保守性。環狀RNA通常分布于細胞質中，而且 在活體內高度穩定表達，因環狀RNA對核酸酶不敏感，為此，比同源線性RNA更加穩定，如此一來，環狀RNA作為一類新型的診斷標記物運用于心血管疾病的診斷中有著十分重要的價值。

2 環狀RNA的基本作用機制

以往臨床認為環狀RNA并不具備蛋白編碼能力，這可通過編碼功能性蛋白質完成其基本的生物學功能。但在相關文獻資料中表示環狀RNA中的m6A修飾可推動環狀RNA翻譯，同時還證明了環狀RNA表達多肽現象。此外，還有相關研究學者發現了circ-ZNF609能夠直接翻譯蛋白，此蛋白可參與到肌肉的發生過程。環狀RNA與長鏈RNA均含有較多的微小RNA結合位點，如今相對明確的為環狀RNA作為一類競爭性內源RNA可通過堿基互補海綿樣吸附微小RNA調控微小RNA下游靶基因表達，以此來發揮其基本作用。還有資料顯示，環狀RNA與其它類的RNA一樣可與某些RNA結合蛋白互相作用，并對這類蛋白功能加以調控。如環狀RNA通過與磷酸化Pol2結合使基因轉錄受到影響，環狀RNA也可與AGO蛋白相結合。

3 心血管疾病與環狀RNA

3.1 心肌梗死與環狀RNA

心肌梗死與相關并發癥逐漸成為影響醫療保健體系與社會的主要經濟負擔，盡管有研究表明心臟干細胞移植至缺血心臟可幫助病患改善其心功能，但是臨床治療仍處于初級階段，為此，對于心肌梗死的產生機制加以研究是十分有必要的。有研究學者通過研究心肌梗化與環狀RNA關系得知，心肌梗死與小腦變性相關蛋白1有一定的關聯性，通過創建心肌梗死的白鼠模型試驗發現在心肌細胞中存在小腦變性相關蛋白1/miR-7a通路，它們之間的水平均呈現出上調的狀態。表達的小腦變性相關蛋白1可以誘導細胞凋亡情況的出現，小腦變性相關蛋白1與mir-7a結合之后能夠使miR-7a活性得以降低，并上調miR-7a靶基因多聚聚合酶與轉錄因子特化蛋白1，從而使得心肌梗死發展得以加重。轉錄因子特化蛋白1屬于轉錄因子特化蛋白/Kruppel樣轉錄因子，同時被證實在心肌梗死的發展中有著不可或缺的作用。

3.2 心肌纖維化與環狀RNA

心肌纖維化指的是間質性心肌膠原網絡中的多種定性與定量變化，這類變化主要是針對全身疾病、心臟缺血性操作、影響循環系統、藥物或心臟本身的其它有害刺激所產生的。心肌纖維化使和心肌結構發生變化，在一定程度上促使心臟功能障礙的發展，并且還會誘發心律失常問題，使得心力衰竭病患的治療結果受到相應的影響。有資料顯示，環狀RNA-010567是miR-141的內源性競爭性ceRNA，這對于miR-141的表達有一定的抑制作用，與此同時，miR-141可通過內皮細胞間黏附分子-1的表達控制心肌缺血再灌注損傷情況。總的來說，環狀RNA-010567通過miR-141可推動纖維相關蛋白的表達，以此來促使心股纖維化，此研究發現為環狀RNA在心血管疾病的研究有良好的借鑒意義。

3.3 動脈粥樣硬化與環狀RNA

動脈粥樣硬化在心血管疾病中是十分常見的，這是致使病患病死的主要因素。環狀INK4基因座中反義非編碼RNA在人體平滑肌細胞、血管組織以及單核與巨噬細胞中均有表達，以上細胞組織也均參與至動脈粥樣硬化發生與發展的整個過程中。有文獻（Holdt等）對位于INK4基因座上的反義ncRNAANRIL與動脈粥樣硬化之間的關聯性給出了十分有力的證據。并且還有調查顯示circANRIL可能會通過調控INK4與CDK4蛋白的表達參與動脈粥樣硬化發展的全過程，而后Holdt等還發現circANRIL可以引發核仁壓力與P53的激活，動脈粥樣硬化疾病中起重要作用的細胞與血管組織進行調節來發揮其保護作用。circANRIL與rRNA均屬于incRNA盡管家族不同，卻為同為序列同源性，二者均可與雌激素受體結合，并調節PES1，circANRIL在動脈粥樣硬化心血管疾病相關染色體9P21位點轉錄，通過競爭性對pre-Rrnag與PES1的結合加以抑制，影響rRNA的生成并誘導核仁壓力，使得動脈粥樣硬化的形成通路進行調控，最終抑制此疾病的產生。

結束語

在研究學者們對環狀RNA深入研究的過程中，臨床逐漸對環狀RNA的類型、形成機制、生物學功能以及具體特征有了更加明確的認識。盡管環狀RNA已被臨床熟知，它在我們人體疾病中的發展過程中有著十分重要的作用，但是對于它在疾病中的作用機制還必須給予進一步的探究。有相關琛調查顯示環狀RNA比線性RNA更加穩定，所以，環狀RNA有更大的機率成為疾病診斷與預后主要的生物學標志。