活血化瘀中藥治療冠脈側支循環的研究進展

趙成凱，趙國良

（1．山西中醫藥大學，山西 太原 030024；2．山西省腫瘤醫院，山西 太原 030000）

冠脈血管新生是一種動態過程，在原有毛細血管基礎上通過動員骨髓中內皮祖細胞，誘導、分化內皮細胞，通過內皮細胞的增殖、游走、芽生、血管分裂及分支等多種改變而形成新的毛細血管網[1]，改善心肌缺血。近年來冠脈血管形成廣泛應用于缺血性心臟病中。活血化瘀中藥有效成分、復方制劑促血管新生研究不斷增加，研究成果顯著，故綜述如下：

1 中藥提取物及活性成分

1.1 丹參

丹參酮ⅡA是丹參的活性成分，經過處理形成丹參酮ⅡA磺酸鈉（tan ⅡA）。陳飛等[2]發現安全濃度tan ⅡA不會干擾正常斑馬魚基因表達與血管新生。而在缺血性斑馬魚中，呈濃度相關性的tan ⅡA可以增強血管內皮生長因子（VEGF）信號通路表達，達到促進血管新生的目的。

崔國禎等[3]通過對斑馬魚腸下靜脈（SIVc）血管直徑、內皮細胞數及節間血管（ISVs）的觀察，發現不同濃度的丹參素衍生物（ADTM）對于正常、損傷型模型均能起到增加與保護作用。可以激活胰島素信號通路，發揮血管新生作用。

1.2 芍藥苷

芍藥苷可以增加冠脈血流量，緩解心肌缺血。信琪琪等[4]在斑馬魚、人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）研究中發現：芍藥苷可以促進斑馬魚ISVs數量的增長，增加SIVc內皮細胞數量。促進HUVECs增殖、遷移、成管來促進血管新生，作用效果與芍藥苷濃度相關。分子研究發現，芍藥苷可以使斑馬魚 fl t-1、kdr、kdrl、vWF、bFGF基因表達提高。

1.3 黃芪甲苷

黃芪甲苷是黃芪總苷提取物，具有增強心臟收縮力，保護心肌的功能。陳聲榮等[5]發現黃芪甲苷干預內皮組細胞（EPC）24 h后，成濃度依賴性促進EPC增殖、黏附和成血管數，提高細胞遷移能力。

1.4 丹紅注射液

丹紅注射液（DHI）入含量最高的5個單體：羥基紅花黃色素A（HSYA）、丹酚酸B（Sal B）、丹參素（Tan）、原兒茶醛（Pra）、迷迭香酸（RosA）。衛國等[6]發現丹紅注射液及其各單體均可以促進HUVECs增殖，促進人體血管內皮生長因子（VEGF-A）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）和人類生長因子（HGF）表達。其中HSYA和Tan對HUVECs細胞增殖、新生因子表達更為顯著，在雞胚絨毛尿囊膜（CAM）中這兩種單體促血管生成能力也高于其他單體。鄒江等[7-8]研究發現，HSYA可以增加核仁素表達、調節VEGF-A水平，增加CD31陽性細胞的數量，促進HUVECs管型的形成與遷移。發現Tan和HSYA單體及其配伍均能改善微血管密度，同時兩者單體及其配伍均顯著促進VEGF、基質細胞衍生因子-1（SDF-1）、CXC趨化因子受體4（CXCR4）蛋白表達量。

2 中藥復方制劑

2.1 活血化瘀軟堅方

活血軟堅方（SEHM）由三棱、莪術、海藻、牡蠣組成。朱思行等[9]發現不同濃度SEHM的可以促進SIVc出芽且交叉效用，特殊濃度下可以促進HUVECs增殖，增殖作用可能與細胞內相關蛋白Akt、p38、p-p38、p44/42、p-p44/42、VEGF-A及其受體（VEGFR-1）有關。說明在體內和體外兩種環境下，SEHM促血管新生作用，可能與VEGF信號通路激活有關。

活血化瘀方（SE）由三棱、莪術組成，趙外榮等[10]發現斑馬魚在給藥48 h之后，SE可以促進SIVc出芽，呈現濃度優勢性。用VEGF受體抑制劑（VRI）誘導斑馬魚血管損傷后，內皮細胞EA.hy926增殖受到抑制，當SE干預時，均可明顯促進EA.hy926增殖。通過對斑馬魚VEGF受體fltl、kdr、kdrl基因表達的觀察，發現不同濃度SE均可提高基因表達量。

通陽活血方（GSE）由桂枝、三棱、莪術組成，周忠炎等[11]發現：不同濃度GSE均能促進缺陷型斑馬魚ISVs生長、同時對EA.hy926細胞具有保護作用。GSE可以提高VEGF受體flt-1、kdr、kdrl的表達量，上調VEGF相關受體來發揮促血管新生的作用。

2.2 血府逐瘀方

蔡飛等[12-14]發現，在缺氧條件下，血府逐瘀湯含藥血清可以增加人微血管內皮株（HMEC-1）細胞活性，增加內皮細胞遷移、黏附和血管腔形成能力。在非缺氧條件下，血府逐瘀湯含藥血清可以促進血管數量的增加。同時不同濃度含藥血清均可影響堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）的轉錄水平和濃度，通過對內皮細胞的多環節干預調節，促進血管新生。研究發現不同濃度含藥血清可以下調EphB4和EphrinB2基因表達，其促血管新生機制與EphB4/EphrinB2密切相關。

2.3 當歸補血方

謝瑞芳等發現：相同濃度、不同配伍比例的當歸補血方在給藥48 h后，對斑馬魚的血管具有明顯保護效果，對血管存在不同程度修復作用，恢復率最高的是黃芪、當歸比例：5:1。將當歸補血湯提取物配合現代工藝制成控釋微囊，陳海軍等發現：當歸補血微囊均可促進HUVECs的增殖，增強HUVECs細胞活力，抑制HUVECs細胞凋亡，其最佳濃度是20 ug/mL。發現其對HUVECs增殖作用途徑與JAK2/STAT3信號通路有關。通過信號通路提高VEGF-A水平和VEGF表達因子mRNA轉錄水平。

2.4 參紅通絡顆粒

參紅通絡顆粒以“痰瘀伏邪”為理論核心，由人參、紅景天、丹參等中藥組成，具有益氣活血、化痰通絡作用。吳成哲等通過對CD34陽性新生微血管數（MVC）、微血管的密度（MVD）的觀察，發現該顆粒對MVC、MVD具有明顯的增強作用，同時促進VEGF mRNA因子、血小板衍生生長因子（PDGF）mRNA因子的表達，促進心肌梗死區微血管的新生。

2.5 芪參益氣滴丸

鐘志英等發現芪參益氣滴丸具有明顯的促進雞胚尿囊膜（CAM）血管新生的作用，在大、中血管增生效果更為明顯，對HUVECs具有增殖影響。

2.6 麝香保心丸

肉桂醛是麝香保心丸中促血管新生最強的活性成分。韓琳等發現肉桂醛可以促進HUVECs的增殖，促進VEGF的分泌，誘導細胞的遷移，促進內皮細胞管腔形成。肉桂醛通過激活PI3K/AKT/eNOS和c-Raf/MEK/Erk1/2信號通路發揮細胞生物效應。肉桂醛能夠促進斑馬魚ISVs新生，促進小鼠傷口處新血管的生成，促進VEGF蛋白表達。其肉桂醛作用效果與時間、濃度相關。呂超等發現麝香保心丸及其入血成分人參皂苷Rg3、Rh2均能夠促進HUVECs增殖、遷移、管腔結構形成，其效果與時間、劑量濃度相關。高濃度麝香保心丸、人參皂苷Rg3、Rh2能夠促進血管內皮細胞出芽，從而促進血管新生。

目前，活血化瘀中藥促冠脈血管新生效果顯著，通過促進冠狀動脈側支循環的建立，改善患者預后，降低心肌梗死的風險。研究發現：活血化瘀中藥主要通過對VEGF蛋白水平、受體基因表達量的提高，激活VEGF的信號通路，誘導細胞增殖、黏附、管腔的形成。也可改善bFGF信號通路發揮促血管新生的作用。通過對實驗樣本的觀察，發現活血化瘀中藥可以促進內皮細胞生芽、增殖、遷移、管腔形成能力，對血管新生過程中各個環節的干預，推進血管新生。然而促血管新生作用靶點機制尚未廣泛研究，促血管新生受到時間、劑量濃度等因素的影響。同時促血管新生基礎實驗研究較多，臨床實驗較少，中藥單體及活性成分與中藥復方制劑存在不平衡發展。隨著基礎理論、臨床研究的發展，活血化瘀中藥必定會在促血管新生方面發揮重要作用。