帕金森病伴認知障礙及Alzheimer’s病患者聽覺事件相關誘發電位的特點分析

趙潔皓，黃智恒，何雪桃，聶坤，張玉虎，王麗娟

認知障礙是帕金森病(PD)患者常見的非運動癥狀，橫斷面調查[1]顯示，帕金森癡呆(PDD)的患病率約22%～48%；約80%的PD患者會進展為癡呆，表現為皮質下性癡呆的臨床特點。通常PD伴認知障礙分為PD伴輕度認知功能減退(PDMCI)和PDD，診斷依賴于臨床表現及神經心理檢查。PD患者的運動、言語障礙常干擾神經心理評估對認知功能的客觀評價，PD合并認知障礙缺乏客觀的檢查指標。事件相關誘發電位(ERP)不受運動功能的影響，對認知功能的評估簡便客觀，初步研究[2-3]提示P3潛伏期可反映PD患者的認知功能的變化。AD是經典的皮質性癡呆，研究[4]提示ERPs也能反映MCI及Alzheimer’s病(AD)患者的認知障礙，輔助診斷。本研究分析PDD、PDMCI、AD、MCI的EPRs的特點，評估其對臨床診斷及鑒別診斷的作用，提高對皮質及皮質下癡呆發展過程中神經電生理變化特點的理解。

1 對象與方法

1.1 對象 系2008～2013年廣東省人民醫院神經科收治的PD患者123例，AD患者60例及MCI患者35例及正常對照者43名。所有受試者均進行詳細病史詢問、神經系統體檢、日常及操作性的生活能力評估，神經心理評估及必要的實驗室檢查，PD、AD及MCI患者均行頭顱MRI檢查，同期行ERP檢查。分為：(1) PDD組：21例，男10例，女11例，平均年齡(63.19±9.76)歲，平均受教育年限(9.62±5.77)年。(2) PDMCI組：48例，男25例，女23例，平均年齡(61.96±11.12)歲，平均受教育年限(10.50±4.29)年。(3) PD認知正常(PDCN)組：54例，男27例，女27例，平均年齡(61.61±9.82)歲，平均受教育年限(11.57±4.12)年。PD患者均符合英國PD腦庫制定的原發性很可能PD的診斷標準[5]、中華醫學會神經病學分會運動障礙及PD學組制定的PD診斷標準。PDD及PDMCI符合國際運動障礙協會所定義的可能的PDD診斷標準[6]及PDMCI標準[7]。(4)AD組：60例，男21例，女39例，平均年齡(70.58±8.05)歲，平均受教育年限(8.15±4.87)年。(5)MCI組：35例，男23例，女12例，平均年齡(72.14±6.61)歲，平均受教育年限(11.74±4.52)年。AD診斷符合美國國立神經疾病及交流障礙與卒中研究所-AD及相關疾病學會制定的很可能的AD診斷標準[8]。MCI診斷標準參照Peterson制訂的MCI診斷標準[9]，為臨床診斷的很可能MCI，未能進一步分型，但排除合并神經系統其他疾病及存在神經系統查體有陽性體征的患者。(6)正常對照(NC)組：43名，源于來院健康體檢人員，男22名，女21名，平均年齡(66.78±8.64)歲，平均受教育年限(13.13±3.16)年，排除PD、癡呆、MCI或者任何可以導致腦功能紊亂的軀體和精神疾病的患者，MMSE評分 28～30分，臨床癡呆評定量表(CDR)為0分。各組間一般資料的方差分析顯示，年齡、性別無統計學差異；受教育時間的比較，組間存在統計學差異(P=0.001)。

1.2 方法

1.2.1 神經心理學檢測 所有受試者均進行日常生活功能評定(ADL)、17項漢密爾頓抑郁量表檢查(HAMD)。認知功能檢查包括：AD、 MCI及NC組進行者MMSE、Fuld物體記憶測驗、言語流暢性測驗、數字廣度測驗、積木測驗；所有PD患者均行MMSE，蒙特利爾量認知評估量表(MoCA)作為認知功能篩查量表，中國韋氏智力(WAIS)及韋氏記憶測評(WMS)進一步評估，各分測驗以均值加減1.5個標準差作為分界值，低于分界值認為該項存在認知功能障礙。

1.2.2 ERP的檢測 采用Nicolet Bravo腦誘發電位儀。參照國際10/20系統電極配位法放置記錄電極，放于Cz、Fz、Pz點，按國際常規方法進行操作。刺激序列由靶刺激(T，85 dB)和非靶刺激(NT 60 dB)組成純音Oddball序列。T和NT出現的概率比為0.2∶0.8。測試中濾波范圍1～30 Hz，掃描時間750 ms，刺激聲極性為交替波，刺激頻率0.5～1次/s，間隔時間為1～3 s。ERPs指標包括: N1、P2、N2、P3潛伏期(L)(ms)， P3波幅(A)(mV)。

1.2.3 統計學方法 采用SPSS 16.0軟件進行統計學分析。年齡及受教育年限在各組間的比較采用單因素方差分析。性別采用定性資料的分析，進行χ2檢驗。EPRs各指標采用采用協方差分析，以年齡及受教育年限為協變量，分析EPRs各指標在不同組別是否存在差異，進一步采用修正均值對比檢驗(Contrast)分析不同組間EPRs各指標均數比較是否存在差異。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 各組ERP指標的比較 見表1。通過協方差分析排除年齡及教育水平對各組的影響后，在Cz記錄點，各組間的P2(L)、N2(L)、P3(L)存在在統計學差異(P=0.025、P=0.000、P=0.000)。

2.2 各組ERPs修正均值的比較 見表2。排除年齡和教育水平的影響后，各組進修正均值對比檢驗。(1)與NC組相比，PDCN組P3(L)明顯延長(均P<0.05)；PDMCI及PDD組的N2(L)、P3(L)明顯延長(P<0.05)。與PDCN組相比，PDMCI組N2(L)、P3(L)明顯延長(均P<0.05)；PDD組N1(L)、N2(L)、P3(L)明顯延長(均P<0.05)。PDMCI與PDD各指標差異均無統計學意義(P>0.05)。(2)與NC組相比，MCI組P3(L)明顯延長(P<0.05)；AD組P2(L)、N2(L)、P3(L)明顯延長，P3(A)明顯降低，(P<0.05)。與MCI組相比，AD組P2(L)、N2(L)，P3(L)明顯延長，P3(A)明顯降低(均P<0.05)。(3)與PDCN組相比，AD組N1(L)、P2(L)、N2(L)、P3(L)明顯延長，P3(A)明顯降低(均P<0.05)。與MCI組相比，PDMCI組P3(L)顯著延長(P<0.05)。與PDMCI組相比，AD組P2(L)、P3(L)明顯延長(均P<0.05)。PDD組與MCI組、AD組比較各指標各指標差異均無統計學意義。

表1 各組ERP指標的比較(x±s)組別N1(L)P2(L)N2(L)N1P2P3(L)P3(A)PDCN組87．24±10．10156．96±22．58224．39±35．198．25±4．07320．19±45．049．63±4．48PDMCI組90．60±14．62160．44±19．10244．30±46．3610．24±5．82341．88±60．829．44±6．09PDD組95．52±14．83165．95±29．86244．55±40．158．52±4．42346．63±39．098．39±3．23MCI組97．89±28．64166．85±27．62251．19±44．038．39±4．0348．21±45．978．98±6．30AD組96．00±22．25176．29±29．85269．98±41．768．60±4．26377．44±54．075．58±2．81NC組90．86±13．16161．44±21．88226．47±26．518．80±4．18316．63±37．339．27±3．75F值1．4642．6526．9821．2909．2401．920P值0．2020．0250．0000．2690．0000．093 注：L：潛伏期，A：波幅

表2 各組ERPs修正均值的比較比較組別N1(L)P2(L)N2(L)N1P2P3(L)P3(A)PDCN組與PDMCI組-3．45±2．50-2．72±4．11-19．16±7．52?-1．89±1．01-23．65±9．56?0．20±0．99PDCN組與PDD組-8．24±3．35?-8．01±5．78-17．42±5．79?-0．20±1．29-23．17±12．03?0．80±1．21PDCN組與NC組-2．78±2．69-1．28±4．566．14±7．1-0．52±0．1018．25±8．74?-0．31±0．97PDCN組與MCI組-8．75±3．86?-4．25±5．38-9．12±8．37-0．13±1．08-4．27±9．81-1．35±1．21PDCN組與AD組-7．84±3．65?-16．71±5．09?-32．63±7．46?0．09±0．93-44．70±9．66?2．15±1．00?PDMCI組與PDD組-4．81±3．37-4．78±5．823．05±9．941．77±1．291．41±12．331．92±1．03PDMCI組與NC組0．70±2．742．00±4．6526．69±7．34?1．41±1．0142．82±9．17?-1．13±1．25PDMCI組與MCI組-5．11±3．95-0．91±5．4911．28±8．661．74±1．1020．21±10．31?-1．55±1．26PDMCI組與AD組-4．22±3．69-13．21±5．14?-12．00±7．661．99±0．94?-21．0±10．05?1．92±1．03PDD組與NC組5．54±3．456．77±5．8423．77±9．23?-0．35±1．2741．50±11．50?-1．13±1．25PDD組與MCI組-0．13±4．783．90±6．638．18±10．39-0．70±1．3318．84±12．35-2．07±1．46PDD組與AD組0．83±4．67-8．00±6．85-14．72±9．700．18±1．18-20．76±12．611．34±1．24NC組與MCI組-5．73±3．88-2．46±5．39-15．67±8．390．31±1．08-22．66±9．8?-0．95±1．29NC組與AD組-5．16±3．68-13．90±6．85?-38．33±7．51?0．47±0．93-60．24±9．66?2．45±1．07?MCI組與AD組0．02±3．93-10．55±5．52-22．27±8．24?0．04±1．00-34．13±10．39?3．33±1．02? 注：兩組比較?P<005

3 討 論

ERPs反映認知的復雜過程，其中N1、P2表示對聽刺激的選擇和注意，是認知過程的感覺性成份。N2、P3是認知過程的認知成份。N2反映短期記憶功能和發生于感覺皮質的注意前存儲。P3(L)表示從接受刺激到做出反應的過程，P3(A)反映有效資源動用的程度。因此ERPs各指標可對認知功能給予客觀的評價。本研究選取AD及PDD分別代表皮質性及皮質下癡呆，比較由認知正常、MCI到癡呆進展過程中ERPs電位變化的特點。

本研究發現,PD組與AD組ERPs的各電位成份變化特點有所不同。首先，PDMCI組與NC組相比，N2(L)顯著延長，而MCI與NC相比并無此差異，提示PD伴隨認知障礙時N2(L)延長較早出現。有研究[10]觀察到PDD患者的P3(L)、N2(L)較正常對照組明顯延長。本研究將PDMCI單獨分組，發現N2(L)延長反映出患者定向和注意的損害，與PD伴認知功能障礙時較早出執行功能障礙一致，是皮質下癡呆認知損害的特點之一，從神經電生理的角度證實皮質下認知結構的變化較早參與了PD的認知損害。

其次，本研究中PDCN組與NC組比較出現P3(L)的明顯延長，提示在PD患者P3(L)延長是較敏感的反映認知功能異常的指標，與既往的研究[11-12]不同。本研究發現，臨床診斷PD而無認知功能減退時已出現P3(L)的延長，認知功能相關結構已受損，提示ERPs可以檢出PD患者臨床下的認知功能受損，早期發現PD患者的認知損害。同時MCI與PDMCI的認知障礙程度類似，而PDMCI與MCI相比P3(L)顯著延長，提示PD認知障礙者認知損害更為明顯。與李樂加等[13]認為AD與PDD的認知損害在P3(L)表現類似的結果不同，其原因可能與研究未對AD與PDD患者癡呆的嚴重程度進行比較有關。PDD確切的發病機制不清楚，一般認為PD的病理改變主要在皮質下結構，路易小體由基底節擴展到其他CNS，包括邊緣系統和自主神經節，認知障礙源于基底節和額葉之間的皮質-皮質下多巴胺環路也受損[14-15]。PD認知障礙是皮質下和皮質結構損害共同的結果，較單純的皮質性損害對P3的影響更為明顯。

有研究[16]顯示，PDCN分別與PDD、 MCI、AD比較，PDCN組N1(L)顯著縮短，而NC組與這3組比較無差異，這種差異提示在PDCN者N1(L)可能存在縮短。PD患者早期出現注意力的提高，是PD早期認知功能的代償機制，而PDCN組N1(L)的縮短可能是這種代償機制在神經電生理上的反應。PDD時N1(L)明顯延長，顯示隨著認知功能的減退，患者對信息的啟動，對刺激的濾過過程變慢，選擇和注意力下降。Goodin等[17]認為AD與PDD的ERPs區別在于AD患者N1(L)正常，而PDD的N1潛伏期明顯延長，本組資料則顯示AD、PDD與PDCN相比N1潛伏期延長，但與NC相比并無顯著不同，因此這種差異可能源于PDCN的N1相對縮短，N1潛伏期延長不能作為鑒別AD和PDD的指標。

本研究提示，隨著認知功能的減退，在PD組和AD組ERPs各電位成份逐漸出現序列的變化。AD組：NC與MCI相比，僅P3(L)有顯著的差異；MCI與AD相比，N2(L)、P3(L)和P3(A)的差異有顯著意義，而P2并未發現存在差異；當疾病進展至AD時，與NC相比，P2(L)、N2(L)、P3(L)及P3(A)均明顯異常，而N1(L)未發現差異。提示MCI最早出現P3(L)延長，而后出現N2(L)、P2(L)延長，P3(A)下降。在PD組：PDCN與NC相比，P3(L)有顯著延長；PDMCI與PDCN相比，N2(L)、P3(L)顯著延長；而PDD與PDCN相比，N1(L)、N2(L)、P3(L)有顯著差異。而PDD與PDMCI相比，ERPs各電位成份未見明顯差異。提示隨著PD認知逐漸進展，在ERPs上最早表現為N1(L)縮短，P3(L)的延長，隨后較早出現N2(L)的延長，最后出現N1(L)延長。

總之，本研究發現P3(L)對PD合并認知障礙、MCI都是靈敏的神經電生理指標。PD合并認知障礙者較早出現N2(L)及P3(L)延長。對輔助臨床判斷和理解皮質及皮質下癡呆的神經電生理變化過程有一定價值。但本研究也存在一些缺憾，如樣本量相對少，對癡呆的嚴重程度未能分級等，可能對結果產生影響，有待進一步深入研究。

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