高滲鹽水治療顱腦外傷后腦水腫和顱內高壓的研究進展

陳淵 金杭煌 金涌?

顱腦外傷（traumatic brain injury，TBI）具有較高的致死、致殘率，主要原因之一是繼發性腦損傷導致的腦水腫。而腦水腫是顱內壓增高的主要原因之一，顱內壓增高可導致腦灌注減少，引起腦組織缺氧和死亡，是患者病情惡化的主要原因和死因。顱內壓（intracranial pressure，ICP）的有效控制是決定患者預后的主要因素之一［1］。滲透療法是控制顱內壓增高的基石，傳統上習慣性采用甘露醇（mannitol，MT）治療，但其可能影響患者的心腎功能，不良反應較多。近年來，發現高滲鹽水（hypertonic saline，HS）能降低顱內壓，增加腦灌注壓（cerebral perfusion pressure，CPP），并因其起效快、使循環更穩定、作用更持久等優點得到眾多學者的關注［2］。本文對高滲鹽水治療顱腦外傷后腦水腫和顱內高壓的可能作用機制及存在的部分問題作如下綜述。

1 HS的作用機制

1.1 滲透性脫水 血腦屏障（blood brain barrier，BBB）是腦組織維持正常滲透壓的解剖和生理基礎，由于其特殊的結構，BBB可以通過多種運輸方式對進入腦的物質進行高度選擇。滲透反射系數（osmotic reflection coefficient，ORC）反映不同物質通過BBB的能力，ORC越接近1越不易透過BBB，氯化鈉、甘露醇的ORC分別是1.0、0.9［3］。可見在正常生理的狀態下，氯化鈉不能通過BBB，其可以在血管內和組織間建立滲透梯度，使水分從細胞內和組織間隙進入毛細血管，從而使腦內的水分減少，減輕腦水腫、降低顱內壓［4-6］。

1.2 改善腦微循環 TBI患者易發生血管舒縮功能障礙，引起腦組織缺血，加重繼發性腦損傷。改善微循環狀態是組織灌注不足時主要的處理原則。HS一方面通過其擴容作用使平均動脈壓增加，并有效增加腦灌注壓，糾正腦微循環細胞代謝紊亂的狀態［2］，且比甘露醇能更好的保護腦微循環［7］。另一方面HS通過其高滲性能使血管內皮細胞內水分趨于正常，增加毛細血管內徑，降低血液粘滯度，減少外周血管阻力，增加腦血流量，改善腦灌注［2，8］。另外HS可直接舒張血管平滑肌，擴張腦小動脈，目前認為可能與輸注HS促進內皮細胞釋放前列腺素PG（Prostacy1in l2），誘導內皮源性的舒張因子和內皮素的產生有關［9］。

1.3 免疫調節 TBI誘發腦組織急性炎癥反應，表現為炎性細胞聚集、浸潤，微循環血管擴張和血管內皮細胞損傷，而

炎癥反應又可以導致二次損傷。高滲鹽水可抑制中性粒細胞的活化和粘附，刺激淋巴細胞增殖，抑制前炎癥因子刺激單核巨噬細胞產生抗炎因子，減少激素分泌［10-11］。Junger等［12］研究發現，腦外傷患者在入院前即采用HS能夠部分恢復正常多形核白細胞的活性，并降低其凋亡。袁亞慶等［13］研究認為HS能夠明顯降低患者術中、術后血清白介素-6、白介素-8、腫瘤壞死因子-α水平，提示HS能夠降低炎癥反應，這對顱腦損傷的救治有益。

1.4 其他作用 HS能提高血漿中超氧化歧化酶的活力，增加對氧自由基的清除作用，從而減輕氧自由基對細胞膜的脂質過氧化，降低其代謝產物丙二醛的含量，減少對腦組織的損傷［8］。最近研究發現，HS還可通過下調水通道蛋白4（AQP4）的表達減輕腦水腫［14］。也有相關報道認為，HS可以通過調節BBB通透性來減輕腦水腫，作用機制可能與其抑制血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達有關［15］。

2 HS在顱腦外傷的應用

早期，HS主要用于失血性休克，在隨后的幾十年中，大量的臨床及基礎研究表明，HS可以通過降低顱內壓，預防和降低腦水腫的發生而發揮對腦損傷的保護作用，同時認為，HS降低顱內壓效果好于甘露醇［16-17］。

2.1 實驗研究 大量動物實驗均顯示，HS發揮顯著的滲透治療作用。李莉等［18］通過建立家兔顱內高壓模型，給予輸注23.4%氯化鈉治療，測定顱內壓及腦組織含水量情況發現實驗組顱內壓較造模前明顯降低（P＜0.05）。孫誠等［19］通過建立大鼠腦水腫模型，隨機分為3%HS組、10%HS 組與生理鹽水組，三組大鼠分別靜注3%HS、10%HS 或生理鹽水均為0.3ml/h持續24h，干預結束后測定缺血側大腦含水量，結果與生理鹽水組比較干預后3%HS組、10%HS組含水量明顯下降（P＜0.05）。另外Xie J等［20］報道發現，在鼠外傷性腦損傷模型上，HS比甘露醇對減輕腦水腫更有效。

2.2 臨床研究 顱腦損傷后繼發性腦水腫是最常見最危險的，一系列的臨床實驗研究均證實HS在治療腦水腫、降低顱內壓和在其他形式腦損傷中的保護作用。有meta分析比較HS和MT治療顱腦外傷后顱內高壓有效性，全文納入7個研究共169個患者，結果顯示：HS比MT能更有效的降低腦外傷后顱內高壓［21］。Mangat等［22］記錄患者ICP高于正常值的時間，并回顧性比較甘露醇和高滲鹽水對ICP負荷的影響，發現使用高滲鹽水的患者ICP負荷更低，提示持續降壓效果更好。

Mortazavi等［23］最近主導了一項關于高滲鹽水用于治療顱內壓的meta分析，結果顯示HS能有效降低顱腦損傷患者的顱內壓，改善腦水腫。與甘露醇比較的5組資料全部顯示HS降低顱內壓的效果優于甘露醇。1項隨機對照研究結果顯示HS組患者的遠期預后優于甘露醇組。對甘露醇治療不佳的難治性顱內高壓腦外傷患者，大量臨床研究表明HS效果良好［24-25］。Roquilly A等［26］回顧性研究發現20%HS連續靜脈滴注治療50例頑固性外傷性顱內高壓，在治療1h后ICP即明顯下降［（31±9）mmHg下降至（21±8）mmHg］，CPP增加［（61±13）mmHg 上升至（69±12）mmHg］。Eskandari R等［27］研究發現重復推注14.6%HS治療頑固性外傷性顱內高壓成人患者有效，給藥5min后顱內壓即明顯下降。

雖然較多臨床試驗證實HS可改善顱腦損傷患者血壓、顱內壓、腦灌注壓等短期指標有效，但其對患者的生存率、神經功能結局等遠期預后的影響尚無定論。Bulger EM等［28］進行大型多中心雙盲隨機對照試驗結果顯示，對于重型顱腦損傷未合并休克的患者，與對照組（0.9%生理鹽水）比較，無論接受7.5%HS還是7.5%HS/6%HSD復蘇，其28d生存率、出院生存率等均無改善。Mangat HS等［22］一項回顧性研究顯示，雖然推注3%HS相比MT組的ICU天數更少，但兩組間2周的病死率差異無統計學意義。杜德勇等［29］研究得出同樣結論：高滲鹽水穩定重型顱腦損傷患者ICP的效果優于甘露醇，但不能改善臨床預后。因此，臨床醫師在應用HS時仍需慎重。

3 HS在治療TBI中存在的問題

3.1 HS的給藥濃度和給藥途徑 目前臨床上可用的HS的濃度范圍較廣，從1%至23.4%不等，但HS濃度的選擇尚無統一意見。2007 年出版的重癥創傷性腦損傷處理指南（第二版）推薦使用 3% 高滲鹽水治療伴顱內壓增高的重癥創傷性腦損傷的兒科患者［30］。有一項前瞻性雙盲隨機對照試驗顯示：3% 高滲鹽水不僅可以降低顱內壓，還可以更有效地減輕兒科患者腦震蕩所致的疼痛［31］。Cottenceau V 等［32］推薦7.5%HS，認為其在降低顱內壓方面與甘露醇具有等效性。Bourdeaux CP等［33］推薦5%HS，認為其能有效降低顱內壓力。

HS的給藥途徑一直是研究爭議的焦點。目前的臨床應用多采用一次性靜脈推注或持續輸注的給藥方式，兩種途徑均能有效的降低顱內壓。陳濤等［34］探討3%高滲鹽水不同給藥方式治療重型顱腦損傷的效果，將實驗組分成單次重復給藥和靜脈持續滴注兩種方式，發現不同給藥方式均能明顯降低顱內壓，差異無統計學意義，但作者發現持續滴注HS降低顱內壓速度較慢，考慮大部分外傷患者需要快速降低顱內壓，因此其認為，HS首選快速滴注的給藥方式。最近一項關于HS的meta分析對連續輸注和負荷給予兩種途徑進行分析［23］。連續輸注HS的研究有11項，其中3項隨機對照研究中的2項認為HS連續輸注能有效降低顱內壓，一項回顧性研究認為HS不能有效降低顱內壓，且有增加住院期間病死率的風險。負荷給予HS的研究26項，7項隨機對照研究中6項認為負荷給藥能有效減低顱內壓，一半研究發現血漿鈉離子在輸注后140s恢復，無明顯并發癥報道。

3.2 HS的副作用 HS在降低顱內高壓方面有其獨特的優越性，但同其他高滲溶液一樣潛在一定的副作用。包括高滲狀態、高鈉血癥、充血性心力衰竭、低鉀血癥、高氯性酸中毒、凝血功能失調及急性腎衰竭和靜脈炎等。除此之外，還會出現神經系統的副反應，包括腦橋中央髓鞘溶解、認知能力下降、癲癇、腦出血及腦水腫反彈等。大多數不良反應與輸液速度和劑量有關，主要是由于血鈉和滲透壓迅速變化所致。其中腦橋中央髓鞘溶解癥理論上主要可能發生于營養不良和快速糾正低鈉血癥的人群［35］。已有證據顯示，高滲鹽水與深靜脈血栓、肺部感染等風險升高相關，可能與容量過度有關［36］。

4 展望

應用HS控制腦水腫、降顱壓治療已經成為一個研究的熱點，大量研究也已經證明HS不同于甘露醇治療腦水腫顱內高壓的作用優勢，可從多個方面避免和減少繼發性腦損傷，但對于HS的理想濃度、給藥劑量、應用維持時間和給藥方式等問題目前還不十分明確，隨著對HS治療腦水腫和顱內高壓研究的深入，HS必將在臨床上得到廣泛應用。

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